痛風的診斷和預防科學

　　概述：
　　痛風是嘌呤代謝障礙，尿酸排洩減少，由遺傳性和/或獲得性引起的一組異質性疾病。主要表現為高尿酸血癥及尿酸鹽結晶、沉積所致急性關節炎、痛風石、間質性腎炎，嚴重者呈關節畸形及功能障礙。常伴尿酸性尿路結石。其患病率隨著生活方式改變和經濟水平的提高而逐漸上升。
　　痛風的分類
　　一、 原發性痛風
　　原發性痛風與遺傳因素相關，越來越多的研究表明原發性痛風與肥胖、原發性高血壓、血脂異常、糖尿病、胰島素抵抗關係密切。主要遺傳方式有：
　　1、特發性(原因未明)的分子缺陷導致尿酸排洩減少，佔原發性痛風的80％
　　--90％，其次為尿酸產生過多，佔原發性痛風的10％一20％ 。
　　2．酶及代謝缺陷僅佔原發性痛風的1％。
　　二、繼發性痛風
　　主要因腎臟病、血液病等疾病，或藥物、高嘌呤食物等引起的。
　　1、酶及代謝缺陷:肌源性高尿酸血癥、Lesch-Nyhan綜合徵、PRS亢進症、VON Gierke病、APRT缺失症。
　　2、細胞過量破壞: 溶血、燒傷、外傷、化療、放療、過量運動。
　　3、細胞增殖: 白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、紅細胞增多症。
　　4、飲食因素：高嘌呤飲食，過量飲酒。
　　5、腎清除減少: 腎衰竭、酮症酸中毒、妊娠高血壓綜合徵、藥物、毒素。
　　6、細胞外液量減少 ：脫水、尿崩症。
　　痛風的發病機制
　　痛風的發生應取決於血尿酸的濃度和在體液中的溶解度。
　　一、高尿酸血癥的機制
　　血尿酸的平衡取決於嘌呤的吸收和生成與分解和排洩。
　　1、吸收：體內的尿酸20％來源於富含嘌呤食物的攝取，攝人過多可誘發痛風發作，但不是發生高尿酸血癥的原因。
　　2、分解：尿酸是嘌呤代謝的終產物，正常人約1／3的尿酸在腸道經細菌降解處理，約2／3經腎原型排出，人類缺乏尿酸酶，故尿酸分解降低作為高尿酸血癥的機制已被排除。
　　3、生成：體內的尿酸80％來源於體內嘌呤生物合成。參與尿酸代謝的嘌呤核苷酸有三種：次黃嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸、鳥嘌呤核苷酸。核苷酸的生成有兩個途徑：主要是從氨基酸、磷酸核糖及其它小分子的非嘌呤基的前體，經過一系列步驟合成而來；另一途徑是從核酸分解而來，核苷酸再一步步生成尿酸。在嘌呤代謝過程中，各環節都有酶參與調控，一旦酶的調控發生異常，即可發生血尿酸增多或減少，其中致尿酸生成增多的主要為PRS亢進症、HGPRT缺乏症等。
　　4、排洩：在原發性痛風中，80％～90％的發病直接機制是腎小管對尿酸鹽的清除率下降，致血尿酸增高的主要環節認為是腎小管分泌下降，也包括重吸收升高。尿酸排洩減少常與生成增多相伴。
　　二、痛風發生機制
　　痛風指尿酸鹽結晶、沉積所致的反應性關節炎或/和痛風石疾病。尿酸在體液中處於過飽和狀態。血尿酸的正常範圍有一定跨度，一般導致過飽和的血尿酸濃度均超過7．0mg／d1。有一些因素也影響尿酸的溶解度，比如雌激素、溫度、H+濃度等可促進尿酸遊離。高尿酸血癥時，即使合併尿酸性結石也不稱之為痛風。高尿酸血癥只有10％一20％發生痛風。
　　痛風的臨床特點
　　長期出現高尿酸血癥史，多見於體型肥胖的中老年男性和更年期後女性，5％～25％可有痛風家族史。
　　一、急性關節炎
　　急性關節炎是痛風的首發症狀，是尿酸鹽結晶、沉積引起的炎症反應。
　　起病急驟，典型者多於午夜起病，劇痛而驚醒，最易受累部位是坶蹠關節，依次為踝、跟、膝、腕、指、肘等關節。90％為單一，偶爾雙側或多關節同時或先後受累，呈紅腫熱痛，可有關節腔積液，也可伴發熱、白細胞增多等全身症狀。發作常呈自限性，數小時、數天、數週自然緩解，緩解時局部可出現本病特有的脫屑和瘙癢表現。緩解期可數月、年乃至終生。但多數反覆發作，甚至到慢性關節炎階段。個別患者無緩解期直至延續到慢性關節炎期。一般疼痛明顯，少數症狀輕微。多於春秋季發病，飲酒、高蛋白飲食、腳扭傷是重要誘因，還有穿緊鞋、多走路、受寒、勞累、感染、手術等也為常見誘因。
　　尿酸鹽結晶的來源：①過飽和的尿酸釋放到關節液中，正常情況下pH 7．4，溫度37。C時尿酸鈉的溶解度為380umol／L。血尿酸過高與血漿白蛋白、球蛋白結合減少，加之關節局部pH、溫度降低等，尿酸鹽結晶析離。②關節滑膜上的痛風微小結晶脫落。析出的結晶激活了Hageman因子、5―羥色胺、血管緊張素、緩激肽、花生四烯酸及補體系統；又可趨化白細胞，使之釋放白三烯B4和糖蛋白化學趨化因子；單核細胞也可在刺激後釋放白細胞介素1等炎性因子引發關節炎發作。
　　二、痛風石及慢性關節炎
　　痛風石是由尿酸單鈉細針狀結晶沉澱所引起的一種慢性異物樣反應，周圍被單核細胞、上皮細胞、巨大細胞所形成異物結節，引起輕度慢性炎症反應。痛風石除中樞神經系統外，可累及任何部位，最常見於關節內及附近與耳輪。呈黃白色大小不一的隆起，小如芝麻，大如雞蛋;初起質軟，隨著纖維增生漸硬如石，是痛風特徵性損害。關節附近因易磨損，加之結節隆起使表皮菲薄，易破潰成瘻管，有白色糊狀物排出，瘻管周圍組織呈慢性肉芽腫不易癒合，但很少繼發感染，可恢復性差。進而傷害皮下組織、滑膜囊、軟骨、骨，造成組織斷裂和纖維變性，軟骨、骨破壞最顯著，累及關節增多，甚至到脊柱、下頜等各關節，軟骨呈現退行性變，血管翳形成，滑囊增厚，骨質侵蝕缺損乃至骨折，加之痛風石增大，招致關節僵硬、破潰、畸形。
　　三．痛風性腎病
　　痛風性腎病的特徵性組織學表現是腎髓質或乳頭處有尿酸鹽結晶，其周圍有圓形細胞和巨大細胞反應，呈慢性間質性炎症過程，導致腎小管變形、上皮細胞壞死、萎縮、纖維化、硬化、管腔閉塞，進而累及腎小球血管床。
　　臨床表現為蛋白尿、血尿、等滲尿，進而發生高血壓、氮質血癥等腎功能不全表現。痛風患者17％～25％死於尿毒症，但很少是痛風單獨引起，常與高齡、高血壓、動脈硬化、腎結石或感染等綜合因素相互作用有關。
　　急性梗阻性腎病也稱為高尿酸血癥腎病，主要見於放療、化療等致急劇明顯的血尿尿酸增高的患者，導致腎小管急性、大量、廣泛的尿酸結晶阻塞――急性腎衰竭。病理學研究證實90％～100％痛風患者有腎損害。
　　四、尿酸性尿路結石
　　結石在高尿酸血癥期即可出現，在高尿酸血癥中佔40％，佔痛風患者的25％，較普通人群高200倍，在結石中佔10％。其發生率與血尿酸水平及尿酸排出量呈正相關，血尿酸在713．5μmol／L、24小時排出量超過1100mg時，尿酸性尿路結石發病率達50％。絕大多數為純尿酸結石，特點是X線不顯影，部分與草酸鈣、磷酸鈣混合，X線可顯影。泥沙樣結石常無症狀，較大者有腎絞痛、血尿。在結石病因中，還包括尿pH、尿酸濃度、結石基質的可能利用度、尿內可溶性物質水平等，特別是尿pH，當pH 8．0時尿酸溶解度增加100倍。
　　五、痛風與代謝綜合徵
　　目前已把高尿酸血癥及痛風列入代謝綜合徵中的一個表現，代謝綜合徵常與痛風伴發，以肥胖、原發性高血壓、高脂血症、2型糖尿病、高血凝症、高胰島素血癥為特徵，在肥胖的中老年人中佔多數，近年有發病年輕的趨勢。
　　實驗室及其他檢查
　　一、血尿酸測定: 採用血清標本、尿酸酶法，正常值男性150～380μmol／L，女性100～300μmol／L。一般男性>420μmol／L，女性>μ350mol／L可確定高尿酸血癥。由於存在波動性，應反覆監測。各臨床實驗室有不同的標準。
　　二、尿尿酸測定: 高尿酸血癥可分為產生過多型、排洩減少型、混合型、正常型四型。限制嘌呤飲食5天后，每日尿酸排出量仍超過600mg，可認為尿酸生成增多。
　　三、滑囊液檢查: 急性關節炎期，行關節腔穿刺，抽取滑囊液檢查，在旋光顯微鏡下，見白細胞內有雙摺光現象的針形尿酸鹽結晶。同時發現白細胞，特別是分葉核增多。
　　四、痛風結節內容檢查: 標本取自結節自行破潰物或穿刺結節內容物         五、X線檢查:急性關節炎期可見非特徵性軟組織腫脹；慢性期或反覆發作後，可見軟骨緣破壞，關節面不規則，軟骨面、骨內、腔見軟骨緣破壞，關節面不規則，軟骨面、骨內、腔內可見痛風石沉積，骨質邊緣可見增生反應等非特異表現；典型者由於尿酸鹽侵蝕骨質，使之呈圓形或不整齊的穿鑿樣透亮缺損，為痛風的X線特徵。
　　六、關節鏡檢查: 在痛風發作時，常在滑膜上見到微小結節，沖洗關節腔時，可見部分結晶脫落到關節腔內。
　　七、X線雙能骨密度檢查: 在X線檢查尚無變化時，可早期發現受傷害的關節骨密度下降。
　　八、超聲顯像: 尿酸性尿路結石X線檢查不顯影，但超聲顯像可顯影。混合型結石X線、超聲顯像均可顯影。
　　診斷
　　1、結合家族史、代謝綜合徵臨床表現、中老年男性，有發病誘因，突然半夜關節炎發作或尿酸結石出現，血尿酸水平增高，可考慮診斷痛風。
　　2、有條件作關節腔穿刺、痛風石活檢、X線檢查、關節腔鏡檢查等可輔助診斷。3. 疑難診斷者可用秋水仙鹼診斷性治療，如果治療迅速顯效，具有特徵性診斷價值。
　　鑑別診斷
　　有些病例表現不典型，需與其他疾病做鑑別。
　　1、急性關節炎：①風溼性關節炎：多見於青少年，以膝關節炎為主,常伴環形紅斑等；②類風溼關節炎：多見中青年女性，好發小關節，呈梭形腫脹，類風溼因子滴度高；③創傷性關節炎：因痛風常在創傷後發作故易誤診，重要的是痛風病情和創傷程度呈不平行關係；④化膿性關節炎：全身中毒症狀嚴重，而滑囊液無尿酸鹽結晶；⑤假性關節炎：罕見，老年膝關節炎，滑囊液中可見焦磷酸鈣結晶。
　　2、尿路結石： 草酸鈣、磷酸鈣、碳酸鈣結石X線顯影，易與混合型尿酸結石混淆，但痛風性結石有高尿酸血癥及相應痛風表現。胱氨酸結石X線也不顯影，但血尿酸不高。
　　3、慢性關節炎  ①類風溼關節炎：關節呈慢性僵直畸形，多見於中青年女性，血尿酸不增高，X線缺乏穿鑿樣特徵性缺損；②牛皮癬關節炎：約20％伴高尿酸血癥，表現不對稱趾(指)端關節破壞及骨質吸收，X線末節趾(指)呈筆帽狀；③骨腫瘤：多處穿鑿樣破壞以致骨折、畸形而誤診為骨腫瘤。
　　治療
　　治療原則為早期、迅速、有效止痛，徹底終止急性關節炎發作，防止轉成慢性關節炎。應臥床休息，置受累關節於最舒適位置。
　　一、急性期治療
　　1、秋水仙鹼： 可減少或終止因白細胞和滑膜內皮細胞吞噬尿酸鹽所分泌的化學趨化因子。抗炎症、止痛特效，一般用法：①口服法：0．5mg／h或lmg／2h，一日總量4―8mg，持續24―48小時，或在出現胃腸道症狀前停止使用；②靜脈法：可減少胃腸反應。一般1～2mg溶於生理鹽水20ml中，5～10分鐘緩慢注射，4～5小時可再次注射，總劑量不超過4mg。切勿外漏！可造成組織壞死。90％以上病例可終止發作。注意：秋水仙鹼副作用和毒性很大，噁心嘔吐、腹瀉、肝細胞傷害、骨髓抑制、脫髮、呼吸抑制等。故有骨髓抑制、肝腎功能不全、白細胞減少者禁用，治療無效者，不可再用，應改用非甾體抗炎藥。
　　2、非甾體抗炎藥: 吲哚美辛(消炎痛))一次25－50mg，一日3次；雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿明洛芬、阿西美辛、尼美舒利、舒林酸、萘普生、美洛昔康、吡羅昔康等非甾體抗炎藥均可酌情選用，症狀控制後減量。應注意非甾體抗炎藥也有較多的消化系統、血液系統、腎臟等副作用。
　　3、糖皮質激素治療：上述兩類藥無效或禁忌時，潑尼松 30mg/日，
　　一般在24～36小時緩解。糖皮質激素也有明顯副作用，有禁忌症時需遵醫囑。
　　4、急性發作期促進尿酸排洩及抑制尿酸合成藥可暫緩應用。
　　二、間歇期和慢性期處理
　　控制血尿酸在正常水平，防治和保護已受損臟器的功能。
　　1、促進尿酸排洩藥： 尿酸排洩減少是原發性痛風的主要原因，本藥適用於高尿酸血癥期及發作間歇期、慢性期。當內生肌酐清除率3．57mmol(600mg)以上時不宜使用。主要是抑制腎小管的再吸收。可持續用藥12～18個月，直至尿酸平穩。
　　常用藥有：①丙磺舒(羧苯磺胺)初用0．25g，一日2次，兩週內增至0．5g，一日3次，一日最大量2g；②磺吡酮(苯磺唑酮)作用比丙磺舒強，一次50mg，一日2次，漸增至100mg，一日3次；③苯溴馬隆，作用更強，一日1次，25―100mg。常有皮疹、發熱、胃腸道刺激、激發急性發作等副作用。用藥期間需多飲水，服碳酸氫鈉每日3～6g等鹼性藥。
　　2、抑制尿酸合成藥：機制是抑制黃嘌呤氧化酶，阻斷黃嘌呤轉化為尿酸。適用於尿酸生成過多者，或不適於使用促進尿酸排洩藥者。別嘌醇：用法為0．1g，一日3次，漸增至0．2g，一日3次；也可0．3g，一日1次法。可與促進尿酸排洩藥合用，作用更強；也可單獨使用。副作用有胃腸道刺激、皮疹、發熱、肝損害、骨髓抑制等。腎功能不全者，宜減半量應用。
　　3、功能障礙者： 保護腎功能，關節體療，剔出較大痛風石等。發生急性腎衰竭者，先用乙酰唑胺0．5g，以後一日3次，每次0．25g。並大量經靜脈補液和補給1．25％碳酸氫鈉溶液，同時靜脈注射呋塞米60～100mg，使水分迅速排出，增加尿流量。使用抑制尿酸合成藥別嘌醇。經上述處理仍不能解除腎衰竭者可行血液透析。
　　預防
　　原發性痛風為慢性終身性疾病，目前尚不能根治。
　　1、防治目標：
　　①控制高尿酸血癥，預防發生過飽和的尿酸鹽沉積。
　　②迅速終止急性關節炎發作。
　　③處理痛風石疾病，治療原發病 ，提高生活質量。
　　2、預防措施：
　　①對疑診患者及家屬進行檢查，早期發現高尿酸血癥。
　　②減少外源性嘌呤來源，避免含嘌呤高的飲食如動物內臟、魚蝦類、蛤蟹等海味、肉類、豆製品等。
　　③調整飲食結構，積極降低體重，蛋白質飲食每日控制在lg／kg，碳水化合物佔總熱量的50％一60％，少吃糖果等。
　　④增加尿酸排洩：多飲水，不宜使用抑制尿酸排洩藥、利尿劑、阿司匹林等。⑤避免促進尿酸鹽形成結晶的誘因：著涼、過勞、緊張，穿鞋要舒適，勿使關節受傷，戒酒，服用鹼性藥物，如晚上加服乙酰唑胺0.25g，保持尿液鹼性，防止結石形成。
　　⑥高尿酸血癥而又無痛風者，可根據發生類型，酌情使用尿酸合成抑制藥或/和促進尿酸排洩藥。