菌痢應與多種腹瀉性疾病相鑑別，中毒性菌痢則應與夏秋季急性中樞神經系統感染或其他病因所致的感染性休克相鑑別。
1.急性菌痢 需與下列疾病鑑別。
(1)阿米巴痢疾：見表2。
(2)其他細菌性腸道感染：①空腸彎曲菌腸炎：發達國家的發病率超過菌痢而接近於沙門菌感染，上海地區報道認為系僅次於菌痢的腸道多發病。發病季節及年齡與菌痢相似，有發熱、腹痛、腹瀉或有膿血黏液便。少數人可有家禽或家畜接觸史，依靠臨床表現和糞便鏡檢常難鑑別。需採用特殊培養基在微需氧環境中分離病菌。②大腸桿菌感染：有些大腸桿菌能侵襲腸壁，能引起像志賀菌感染所致病變，有發熱及黏液便;有些能產生耐熱或不耐熱腸毒素，能引起稀水樣大便。主要鑑別均需依靠大便培養分離並鑑定致病菌型。
(3)細菌性食物中毒：鼠傷寒沙門菌、變形桿菌腸道感染都可引起腹瀉，特別是副溶血弧菌腸道感染可引起血水樣便。後者多見於沿海地區，多有進食被汙染的海產品史，可以集體發病。腹痛顯著，少數有裡急後重，糞便培養在4%氯化鈉腖水或4%氯化鈉瓊脂平板，可獲陽性結果。
(4)急性腸套疊：多見於小兒。嬰兒腸套疊早期無發熱，因腹痛而陣陣啼哭，發病數小時後可排出血黏液便，鏡檢以紅細胞為主，腹部可捫及包塊。
(5)急性壞死性出血性小腸炎：多見於青少年。有發熱、腹痛、腹瀉及血便。毒血癥嚴重，短期內出現休克。大便鏡檢以紅細胞為主。常有全腹壓痛及嚴重腹脹，大便培養無志賀菌生長。
(6)中毒性菌痢：發病季節、年齡及高熱、驚厥等均和流行性乙型腦炎相似，但是中毒性菌痢病勢兇猛，早期出現休克和(或)呼吸衰竭，用生理鹽水灌腸後檢查糞便可發現膿細胞。乙型腦炎病情發展略緩，常在發熱數天後進入昏迷或呼吸衰竭，休克少見，腦脊液檢查有陽性發現。由於金葡菌敗血症或革蘭陰性桿菌敗血症引起的中毒性休克。患者常有原發病灶如癤、癰等，或膽囊、泌尿道感染，血培養陽性。後期X線可以發現血源性金葡菌肺炎等可與中毒性菌痢鑑別。
(7)流行性乙型腦炎:本病表現和流行與菌痢(重型和中毒型)相似，後者發病更急，進展迅猛、且易併發休克，可以溫鹽水灌腸並做鏡檢及細菌培養。
本病尚應與病毒性腸炎等相鑑別。
2.慢性菌痢應和下列疾病相鑑別：
(1)直腸癌與結腸癌：結腸癌或直腸癌易合併腸道感染，當癌腫患者有繼發感染時可出現腹瀉及膿血便。所以凡是遇到慢性腹瀉患者，不論何種年齡，都應該常規肛指檢查和乙狀結腸鏡檢查，對疑有高位腫瘤應行鋇劑X線檢查或纖維結腸鏡檢查。
(2)血吸蟲病：可有腹瀉與膿血便。有流行區接觸疫水史，常伴肝大及血中嗜酸粒細胞增多，糞便孵化與直腸黏膜活檢壓片可獲得陽性結果。
(3)非特異性潰瘍性結腸炎：為一種自身免疫病，病程長，有膿血便或伴發熱，乙狀結腸鏡檢查腸黏膜充血、水腫及潰瘍形成，黏膜鬆脆易出血。血清中有對腸黏膜上皮細胞的脂多糖抗體，常伴其他自身免疫性疾病表現，抗菌痢治療常無效。
