1.吸菸[4] 1922年，Hampeln發現持續吸菸和吸入灰塵，可刺激支氣管上皮誘發癌症。1924年，Moller用焦油塗在兔背部，發現其肺癌的發生率略有增加。目前認為吸菸是肺癌的最基本高危因素，菸草中有超過3000種化學物質，多鏈芳香烴類化合物(如：苯並芘)有很強的致癌活性。能作用於人體組織(特別是肺組織)內的某些特殊的酶，產生細胞分子結構(如DNA)的突變，可能有K-ras的突變。[5]
2.職業和環境接觸 估計有高達15%的肺癌患者有環境和職業接觸史，有足夠證據證實以下9種工業成分增加肺癌的發生率：鋁製品的副產品、砷、石棉、bis-chloromethyl ether、鉻化合物、焦炭爐、芥子氣、含鎳的雜質、氯乙烯。長期接觸鈹、鎘、硅、福爾馬林等物質也會增加肺癌的發病率，另外，空氣汙染，特別是工業廢氣都是肺癌的高危因素。[6]
3.放射 鈾和氟石礦工接觸惰性氣體氡氣、衰變的鈾副產品等，較其他人的肺癌發生率明顯要高，但是電離輻射的人員不會增加肺癌的發生。
4.肺部慢性感染?如肺結核、支氣管擴張症等患者，支氣管上皮在慢性感染過程中可能化生為鱗狀上皮，終致癌變，但這類情況較為少見。
5.內在因素 家族、遺傳和先天性因素以及免疫功能降低，代謝、內分泌功能失調等也可能是肺癌的高危因素。
