自從二十世紀六十年代面世以來，左旋多巴被認為是第一個高效改善帕金森病臨床症狀的藥物，它快速起效，迅速改善主要運動症狀：震顫、少動、強直。經過30多年的臨床應用，左旋多巴治療仍然是帕金森病治療的“金標準” 。但是，經過之後幾十年的應用之後，發現長期應用左旋多巴治療會面臨許多問題。儘管左旋多巴治療可以改善臨床症狀，但是疾病仍然在進展，並且長期左旋多巴治療的遠期併發症也會加重患者的殘障程度。如何預防和延緩遠期併發症的發生是目前臨床上需要解決的問題。
（一）左旋多巴治療的遠期運動併發症：
大多數帕金森病患者長期服用左旋多巴（我國有兩個複合製劑：美多芭，即多巴絲肼和息寧即卡左雙多巴控釋片）後均會出現運動併發症以及精神障礙，這些問題影響患者從左旋多巴治療中獲的更大的療效。
異動症：是指左旋多巴治療相關的不自主運動。包括劑峰異動症、雙相性異動症、關期肌張力障礙、肌陣攣等。
其中以劑峰異動症最為常見，表現為舞蹈樣動作，與手足徐動症或肌張力障礙相似，多出現在藥物血漿濃度最高、臨床效果最好時。雙相性異動症多見於中晚期帕金森病患者。這種運動障礙常發生在左旋多巴血漿濃度開始上升以及開始降低的時候。一般不出現在血漿峰濃度時。運動障礙多見於下肢，呈非對稱性。隨著左旋多巴治療時間的延長，運動障礙的發生率逐漸增高。具體的發生率各家報導不一。一般來講，左旋多巴治療5年以上約有30 ~ 50％的患者會出現運動障礙，早發帕金森病患者更易出現，且較嚴重。一般患者不能發現自己的運動障礙和肌張力異常，只有少數患者主訴肌張力障礙。
症狀波動：經過2 ~ 5年的左旋多巴治療之後，大約50％患者開始出現劑末現象：即服用一次左旋多巴其療效的持續時間縮短，在下一次左旋多巴服用前就出現症狀加重；“開關”現象：出現不可預期的症狀改善（開）和加重（關）。“開”期時對藥物反應好，可能伴有肌張力障礙。“關”期時的症狀嚴重程度與疾病本身的嚴重程度相關。據報道症狀波動的發生率各家不同。然而隨著疾病的進展以及治療時間的延長，藥物起效時間也逐漸緩慢（kick-in現象）。
運動障礙的病理生理機制未明。曾經認為與左旋多巴的神經毒性有關。但迄今為止尚無直接的證據證明左旋多巴對人類或帕金森病動物模型有毒性作用。現在認為，有兩個主要因素與運動併發症有關：①帕金森病的進展。由於多巴胺神經元更多的減少，紋狀體的多巴胺能神經末稍減少，使得多巴胺的儲存和調節能力進一步降低；②脈衝樣的多巴胺刺激。正常情況下多巴胺能系統對紋狀體多巴胺的刺激頻率較低，高頻刺激發生於計劃運動時。突觸內的多巴胺由多巴胺能系統調控。在帕金森病情況下，外源性左旋多巴由殘存的神經末稍攝取儲存。隨著疾病進展，多巴胺受體受到直接的多巴胺刺激，而刺激強度與血漿左旋多巴濃度直接相關。由於長期外源性補充血漿半衰期短的藥物如左旋多巴產生脈衝樣的多巴胺能刺激，產生運動併發症。一些證據表明，脈衝樣的多巴胺刺激導致繼發性的基因改變和神經纖維的投射模式改變在運動障礙的發生中起重要作用。因為後者可通過選擇藥品種類以及給藥方法進行干預，所以多巴胺受體的脈衝樣刺激成為許多學者研究的重點。.
（二）持續多巴胺能刺激
如上所述，左旋多巴的遠期運動併發症與多巴胺神經元的進一步減少及紋狀體多巴胺受體的脈衝樣刺激有關。那麼在將來的治療中，採取儘可能的持續多巴胺能刺激，減少脈衝樣刺激，減少運動併發症發生的機會是非常必要的。研究發現持續靜脈輸注或持續腸道內灌注左旋多巴可改善運動波動,增加”開”期時間並減少異動症。持續靜脈或皮下輸注阿樸嗎啡也可以減少運動併發症這支持持續多巴胺能刺激的重要性的理論對6-OHDA製造的PD鼠模型研究發現，長期服用左旋多巴可以導致PD鼠模型出現類似劑末現象的表現和運動障礙。
因為鼠類與人類相差較大，並且PD鼠模型所飼養的左旋多巴用量相對較大，所以有學者對MPTP製造的PD猴模型進行研究。儘管病理變化僅僅限於毀損部位，但是PD猴模型對藥物治療的反應與PD患者類似，所以，常用來評價藥物的效果。PD猴模型在使用左旋多巴後迅速出現舞蹈樣動作和肌張力障礙，和PD患者的運動障礙類似，但較PD患者出現的更早。這提示持續多巴胺能刺激對避免肌張力障礙非常重要。
與左旋多巴不同，長期使用半衰期長的多巴胺受體激動劑如溴隱亭、羅平尼咯和卡麥角林後，肌張力障礙的發生率明顯下降。而重複皮下注射短半衰期的D1、D2受體激動劑導致PD猴模型更容易出現肌張力障礙，持續皮下輸注短半衰期的多巴胺受體激動劑，藥物所致的不自主運動程度較輕。以上研究均支持持續多巴胺能刺激的重要性。
（三）運動併發症的防治
但是到目前為止，儘管受到遠期併發症的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治療藥物。如何服用左旋多巴，獲得相對持續的多巴胺能刺激，減少藥物誘發的運動障礙的發生率是目前需要解決的問題。對出現運動波動或異動症者，可採取以下措施：①尋找交叉點：取得較好療效又不引起異動；②增加服用次數，減少每次劑量，每日劑量不變；此方法的缺陷是依從性較差；③改用控釋劑型；我們既往的研究表明，改用息寧控釋片後，改善了運動波動，增加了“開”期時間。但缺點是要達到同樣療效，劑量需增加26％左右，增加了病人負擔；④加用其他半衰期相對較長的藥物，如多巴胺受體激動劑等，以提供相對持續的多巴胺能刺激，同時可以減少左旋多巴用量；⑤加用兒茶酚-氧-甲基轉移酶抑制劑（COMT-I）以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期為1~1.5小時，一次服藥後只有1％左右的左旋多巴可以進入腦內，加用外周脫羧酶抑制劑之後進入腦內的左旋多巴量升至5 ~ 10％，在此情況下COMT成為左旋多巴主要的外周代謝途徑，服用左旋多巴，同時加用COMT抑制劑可以延長左旋多巴清除半衰期至2.5小時。研究發現服用左旋多巴合併COMT抑制劑可以提供平穩的血漿左旋多巴水平，減少運動併發症發生的危險。
外科治療如蒼白球毀損術、蒼白球、下丘腦深部電刺激治療可以緩解運動障礙。儘管可以有效緩解症狀，但這些方法均不能獲得比左旋多巴更有效的改善症狀的作用，並且費用昂貴，要冒手術的風險。所以早期採取措施來預防運動障礙的發生是非常必要的。
一些研究者探討對新發病的帕金森病患者使用長效的左旋多巴製劑，包括息寧控釋片和美多芭緩釋片（Madopar HBS），但結果均顯示服左旋多巴普通片組和長效製劑組在運動併發症的發生率和發生時間上沒有差異。血漿藥物濃度研究顯示，普通製劑和緩釋製劑的藥動學是相似的，只是緩釋片的峰濃度稍低一些。而加用恩託卡朋後，左旋多巴的用量降低，同時藥動學研究顯示可以提供更穩定的左旋多巴血漿濃度，推測可能預防遠期運動併發症的發生，但尚缺乏臨床證據。
多巴胺激動劑是一種直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結構可能部分與多巴胺相似。其優點在於：①直接作用於受體；②循環中的血漿氨基酸不與激動劑競爭性吸收，及轉運到腦內；③上市的激動劑半衰期長，提供持續性刺激；④不進行氧化代謝，不產生自由基。一些研究表明，一開始就使用多巴胺受體激動劑可能減少運動併發症的發生。一項研究顯示：培高利特組治療一年後運動波動的發生率為6.1％，3年後為16.3％；而左旋多巴組治療一年後為18.5％，3年後為32.9％。另一種非麥角類激動劑Ropinirole起始治療者不管是否加用左旋多巴，異動症的發生率（20％）明顯低於左旋多巴（45％）起始治療者。普拉克索（Pramipexole）是另一種非麥角類D2和D3受體激動劑。一項對比研究（2年，雙盲隨機）顯示：試驗終點時運動波動發生率Pramipexole組 28％，左旋多巴組51％；異動症發生率Pramipexole組 10％，左旋多巴組31％。多巴胺激動劑減少併發症的機制可能是長效的激動劑提供了持續的多巴胺能刺激。
如上所述，帕金森病患者運動併發症由兩個因素所致：疾病的進展，左旋多巴治療的有限性。另外，發病年齡輕較發病年齡高者更易發生運動併發症。臨床上可以採取一些策略以阻止和延緩運動併發症的發生，提高患者的生活質量，減輕殘障程度。主要策略包括：減緩多巴胺能細胞凋亡的過程即神經保護治療；對於65～70歲以下的患者可採用推遲啟用左旋多巴服用時間的策略；使用相對低劑量左旋多巴；使用作用時間較長的藥物，來產生持續多巴胺能刺激。首先使用多巴胺受體激動劑或複方左旋多巴（美多芭或息寧）加用珂丹可能在這些策略中起比較重要的作用。
