胃食管反流病相關研究進展
隨著肥胖造成的問題呈指數性的增長，世界範圍內胃腸反流性疾病及其併發症的發病率也明顯增加。其中人們特別關注的是中心性肥胖和包括食管腺癌在內的胃腸反流性疾病相關併發症之間的關係。
因對胃腸反流性疾病的流行病學和病理生理學瞭解的深入，早期認為胃食管反流是因為一個主要機制引起的發病率增加，但目前人們越來越接受胃腸反流病是一個多因素疾病。其誘發因素例如肥胖、年齡、遺傳因素、妊娠以及創傷等同樣可能在胃食管連接處受損導致病理性反流中發揮作用，並引發相應症狀。
一些持續存在的因素如肥胖、神經肌肉功能不全以及食管纖維化導致疾病惡化進展，並最終共同導致明顯的食管裂孔疝形成。
而食管裂孔疝目前被認為能夠影響大多數可以引起胃食管反流的機制，包括括約肌壓力降低、一過性食管括約肌鬆弛、食管排空能力以及酸袋的位置等，成為導致胃食管反流發生的主要參與者，這就解釋了為何食管裂孔疝與疾病的嚴重程度以及粘膜的損傷相關。
隨著質子泵抑制劑的應用，胃腸反流疾病在治療管理上也發生了顯著的變化，目前治療的主要挑戰由促進粘膜癒合演變為減少質子泵抑制劑抵抗的症狀。
於此同時人們也逐步認識到反流的症狀同樣存在弱酸性反流和無酸性反流，所以尋找新的複合物或是微創治療方法以減少各種類型的反流成為必要。
總之，與過去相比較，我們對胃腸反流疾病的認識存在在巨大的演變，毋庸置疑，這將影響未來應該採用何種方法治療胃腸反流性疾病。
在過去的 40 年裡，反流性疾病逐漸從一個大家都不甚瞭解的疾病發展為消化病學主要的臨床問題。但反流性疾病困擾越來越多人的機制瞭解還甚少，實際上我們對於胃食管反流病的發病機理、臨床表現以及流行病學的瞭解也在不斷更新。
最初，反流被認為是食管炎和食管裂孔疝的同義詞，後來認為其實一種動力異常，是食管括約肌或食管蠕動異常所致，再來有人提出，反流是一種酸相關的消化性功能障礙。目前認為反流是一系列異質性疾病的集合，包括所有上述涉及的內容。
每一個時期胃食管反流病概念上的進展都會帶來診斷和治療方法的飛躍。吞鋇造影首先發現了食管裂孔疝的存在並第一次可視性發現了反流。測壓法及後續改進的檢測方法可以對之前難以評估的食管下段括約肌功能進行檢測。內鏡檢查可以對糜爛性食管炎進行分級。實時食管 pH 值監測可以對非糜爛性反流性疾病。
然而，隨著我們對胃食管反流病理解的加深一個關鍵的進展是在臨床上廣泛的使用質子泵抑制劑。但人們顯然過高估計了質子泵抑制劑的應用，現在正是一個新的對胃食管反流疾病的定義、流行病學、病理過程以及治療進行反思的好時機。
一、胃食管反流病定義
蒙特利爾會議將胃食管反流病（GORD）的概念定義為：“當胃內容物反流引起一系列症狀和 / 或併發症的狀態。”這是首次從何種因素引起胃食管反流病對其進行定義。
蒙特利爾定義的創新之處在於開始探索糜爛性和非糜爛性疾病之間、食管和食管外表現之間的相關性。定義中並未對症狀的嚴重程度進行衡量，即只要是存在胃內容物的反流，即便不存在例如燒心等反流症狀，也將其歸為胃食管反流病。
而難治性胃食管反流病的定義也由“持續存在的粘膜病變”變更為“潛在的胃食管反流症狀並未因使用質子泵抑制劑治療而改善”。
二、胃食管反流病的流行病學
全球胃食管反流病的發病率在增加。而食管腺癌的發病率和死亡率也有所增加。胃食管反流病引起的相關併發症、反流症狀、巴瑞特食管、食管腺癌因性別、地理位置、種族而有所不同
肥胖的發生率上升和幽門螺桿菌感染率下降與早發作胃食管反流病增加有關。這直接導致了大規模人群長期存在慢性胃食管反流，繼而引起巴瑞特食管和食管腺癌發生率增加。腹型肥胖同樣是巴瑞特食管和食管腺癌發生率增加的獨立危險因素。
中央型肥胖會導致腹壓增加，促進胃食管反流及食管裂孔疝的形成。而且肥胖誘發巴瑞特食管和食管腺癌還有除外引起胃食管反流的其他機制，如誘發炎症反應，釋放各種代謝產物、細胞因子、趨化因子等，導致不典型增生的發生。
兒童胃食管反流病的發病率也有所增加，直接導致慢性胃食管反流病發生率增加。胃食管反流症狀持續時間長，導致巴瑞特食管、食管腺癌發病率上升。在美國，嬰幼兒出現胃食管反流病的發生率在 2000 年至 2005 年期間上升了 3 倍，而其中無症狀的患者中 40％-50％ 在診斷 10 年後，開始需要進行藥物治療。
雖然在存在或治療幽門螺桿菌和胃食管反流病症狀之間無一致的相關性，但一項綜合數據顯示，幽門螺桿菌可能是糜爛性食管炎、巴瑞特食管和食管腺癌的預防性因素。一項 meta 分析結果顯示幽門螺桿菌特別是 cag-A 型菌株是巴瑞特食管的保護性因素。
這可能是因為幽門螺桿菌造成的胃炎或胃上皮細胞萎縮，導致產酸減少，食管暴露於低 pH 的環境中風險降低，進而使得巴瑞特食管及食管腺癌發生風險降低。
幽門螺桿菌感染同時也可以部分解釋胃食管反流病的流行病學特徵， 在低巴瑞特食管和食管腺癌發生率的地區幽門螺桿菌的感染很常見，但是目前並沒有證據證實幽門螺桿菌或其相關胃炎的發病在男性和女性中存在差異。
三、胃食管反流病發病機制的相關理論學說
最初人們對胃食管反流病的理解是等同於食管裂孔疝，繼而發現食管下段括約肌功能的影響，再來提出一過性食管下段括約肌鬆弛學說，現在人們逐漸認識到胃食管反流並實際是所有上述因素均可參與且存在相互作用的多因素疾病。
近年來關於胃食管反流病的發病機理認識的重大發展主要有以下幾個方面：
（1）認識到胃食管交界處是食管下括約肌複合體的重要組成部分，而膈腳是防止張力誘導反流發生的主要結構。
（2）一過性食管下括約肌鬆弛而非食管下括約肌鬆弛是導致胃食管反流發生的主要機制。
（3）食管內酸清除時間延長而非頻繁的胃酸反流事件是引起食管炎症及相關後遺症的主因。
（4）食管胃交界處依從性下降導致每次反流發生進入食管的胃內容量增加、限制氣體反流能力下降以及出現症狀性胃食管反流病幾率上升。
（5）再次發現餐後酸分泌高峰分泌的胃酸在近端胃與食糜混合很少。
（6）認識到食管肌層固有層中的縱行肌肉對於控制食管下括約肌的開放以及誘發反流症狀至關重要。
（7）證實食管裂孔疝可以影響或者加重上述所涉及的所有因素。
四、有症狀胃食管反流病的處理方案
最初，人們是將胃食管反流病與食管炎等同起來的，這時的治療目標即是促進損傷的食管粘膜癒合。隨著對胃食管反流病了解的深入，持續的反流症狀或當無食管炎存在時的反流症狀如何進行治療越來越引起人們的重視。
質子泵抑制劑可以有效減少食管炎進展以及出現燒心、反芻、胸痛、咳嗽、喉炎和哮喘的情況。但是現在發展既能有效抑制反流又可同時治療影響疾病發生的相關因素的替代性治療方案十分必要，因為無酸性或弱酸性的反流同樣可以引起反流症狀，而這類患者可能對質子泵抑制劑方案反應較差。
（一）生活習慣的改善及控制體重
因肥胖特別是腹部肥胖是胃食管反流病的重要發病機制，所以進行合理的飲食 / 避免進食會引起或加重反流的食物對於降低胃食管反流的發生有效。研究表明，即使在 BMI 正常的女性人群中，當 BMI 降低 3.5kg/m2 時，胃食管反流病發生的風險降低 40％。
但若要通過減肥手術達到控制體重的目的，則需要注意不同的手術術式對胃食管反流存在不同的影響。胃束帶手術、胃袖切除術均可導致胃食管反流及食管炎的發病率上升，只有 R-en-Y 型胃旁路手術具有減少反流發生控制反流症狀的作用。
（二）降低胃內酸度
雖然在胃食管反流病患者中胃酸的分泌量與無症狀的對照組比較無顯著差異，但對於有症狀的胃食管反流病最廣泛應用的治療方案仍是減少胃酸的分泌。一般的抗酸藥物可用於治療有輕微症狀的胃食管反流病，其特點是起效快，但效力持續時間短。
H2受體拮抗劑可用於隨需應變的症狀發作治療。
質子泵抑制劑是一線的控制中到重度胃食管反流患者的治療方法。現在市面上常見的不同質子泵抑制劑藥物的療效基本一致。但是若使用一種常規劑量的質子泵抑制劑治療效果不佳時，改用另一種可能有效。或者加大用藥劑量也可使患者獲益。
（三）對制酸治療無應答的反流症狀
制酸治療減少胃酸分泌對於潛在胃食管反流症狀的效果並不穩定。可能因為胃酸分泌過多並不是胃食管反流病的主要發病機制，而且很大一部分反流症狀並不是由酸反流引起的。所以這部分患者很可能是質子泵抑制劑治療無效的患者。
對於質子泵抑制劑治療無效的患者，有必要進行食管動態 pH 值監測，只有當動態 pH 值始終在正常範圍內，停用質子泵抑制劑才是合理的，而只有管腔內 pH 電阻監測儀測定 pH 值才是準確的。
根據監測的 pH 值，可以將對質子泵抑制劑治療反應差的患者分為 4 類（圖 3）。每個類型都有獨特的治療注意事項。其中第4類是最好處理的。該類患者為生理性反流，可以排除胃食管反流病的診斷，對於該類患者任何抗反流治療效果都不佳，應該尋找新的替代治療方法。
較為複雜的是3型，該類型患者反流量大，但在反流發生和症狀出現之間無明顯時間關聯性。學術上講，這類患者患有胃食管反流病。具有肺部和耳鼻喉症狀的患者是此類的典型代表，其治療尤其棘手，因缺乏任何抗反流治療方案對此有效的高質量證據。
2型患者治療也十分具有挑戰性。此型患者具有胃食管反流病存在的生理依據，但因存在食管高敏感性，情況相對複雜，可能會降低傳統抗反流治療方案的效果。同樣，缺乏任何抗反流治療方案對此類型治療有效的高質量證據。坊間數據提出使用感知調節器可能有效。
1型患者有反流存在的生理證據，並有大量反流存在的臨床表現，反流和症狀之間存在明顯的相關性。此類型患者可以從替代性療法，如更換藥物、加大質子泵抑制劑劑量或手術治療中獲益。
根據食管動態 pH 值監測對質子泵抑制劑治療無效的反流患者進行分類。
（四）除制酸藥物之外的其他治療選擇
促動力藥物加速胃排空、增加食管下括約肌張力並加速食管反流物的清除，看似可以使胃食管反流病患者獲益。然而使用胃復安、多潘立酮和西沙比利治療並未獲得理想的減輕反流症狀的效果。
另一種替代治療策略是靶向一過性食管下括約肌鬆弛。如 GABA-B 受體拮抗劑巴氯芬可部分抑制反流，但該藥物因其有明顯的神經系統副作用，並不適用於胃食管反流病的治療。同時也有巴氯芬類似物和其他一過性食管下段括約肌鬆弛拮抗劑，但都因明顯副作用限制了使用。
靶向治療食管高敏感性是另一種可選的替代治療方式。如 TRPV1 拮抗劑，但有關研究尚未取得成功。有數據顯示三環類抗抑鬱藥物和選擇性 5- 羥色胺再攝取抑制劑對降低食管高敏感性有效，但缺乏對照研究數據的支持。
近期提出的一個關於反流性食管炎發病機制比較新的概念是酸袋的形成。是指某些情況下餐後在近端胃會選擇性的出現高酸狀態。近期的研究證據表明，酸袋形成是餐後反流及有症狀的反流形成的主要機制，並提出以此為靶點進行治療。其中的一種治療方法是開發藥物聯合應用藻朊酸鹽和抗酸劑。藻朊酸鹽是一種提取自海藻的多糖，結合水之後可以形成粘性膠懸浮於近端胃部。蓋胃平即為藻朊酸鹽和保護胃黏膜藥物的聯合制劑。
研究證實蓋胃平可以顯著增加形成的酸袋與胃食管交界處之間的距離，甚至可以使酸袋消失。一項安慰劑對照研究指出，在 110 名有症狀的胃食管反流患者中，使用蓋胃平與安慰劑組相比較可以有效減輕反流症狀。
（五）非藥物治療的選擇
腹腔鏡下胃底摺疊術被證實可以有效減少所有酸性、弱酸性或非酸性的反流症狀。但一項 5 年的隨機對照研究結果顯示，與使用埃索美拉唑相比較，該術式對症狀緩解並無顯著優勢。就殘留症狀而言，質子泵抑制劑組患者更多存在持續性的反芻，進行胃底摺疊術的患者持續症狀多為吞嚥困難、腹脹和噯氣。
近年，學者們對是否可以在內鏡下模擬腹腔鏡手術治療進行了大量研究。但結果不盡如人意。研究顯示利用內鏡下縫合技術和內鏡下射頻消融技術進行治療的胃食管反流患者與進行假手術治療的患者比較，症狀改善並無差別。因此對於內鏡下抗反流治療方法並不推薦臨床應用。
一項為期 2 年的非對照研究結果提出，在不存在食管裂孔疝的患者中，一種經口的摺疊設備 EsophyX 可以促進胃食管反流症狀緩解並減少對質子泵抑制劑的應用。
另一種可選擇的腹腔鏡下抗反流技術是在胃食管交界處放置一條磁珠組成的可動性束帶，研究證實可以有效減少食管的酸暴露情況（由 10.9％ 下降至 3.3％），可以有效改善症狀並減少質子泵抑制劑的使用。但該研究缺乏假手術對照組且隨訪時間只有 1 年。
第三種技術是利用腹腔鏡植入電極對食管下括約肌進行電刺激，通過刺激食管下括約肌收縮來增加括約肌張力、減少反流、減輕症狀，同樣該研究缺乏假手術的對照組進行比較。
總結
世界範圍內胃食管反流病及其併發症（糜爛性食管炎、巴瑞特食管和食管腺癌）的發生率明顯增加。近期中央型肥胖和胃食管反流病之間的相關性的發現解釋了為何白種男性患者更容易出現併發症。
同時人們逐漸認識到，胃食管反流病並非單一機制引起，而是一個多因素疾病。質子泵抑制劑的應用使得胃食管反流症狀得到了明顯改善。治療的難點也由“促進粘膜癒合”轉變為“減輕質子泵抑制劑抵抗症狀”。
同時，人們進一步認識到弱酸及無酸暴露均可引起反流，由此引申出需要尋找新的複合物靶向非酸性反流產生的機制進行治療以減輕所有類型的反流症狀（包括對質子泵抑制劑治療反應差的類型）。這是治療胃食管反流病面臨的新的挑戰。
