慢性乙型肝炎的抗病毒治療臨床研究已走過10餘年歷史，特別是上市及應用於慢性乙型肝炎的臨床治療以來，以聚乙二醇干擾素α 2a為代表的干擾素抗乙肝病毒的治療和療效取得長足進展，並不斷改進慢性乙型肝炎治療的理念，具有里程碑式的意義，把當初的HB V DNA應答，提高到HBeAg血清學轉換，再到HBsAg消失和血清學轉換，並進一步提高到停止治療後長期的病毒應答、HBeAg血清學轉換和HBsAg消失/血清學轉換，特別是持久免疫控制的概念提出，為慢性乙型肝炎的抗病毒治療提出了名確的目標，持久免疫控制即通過干擾素治療後，即使停止治療，機體免疫仍能對病毒的複製持續的抑制和肝臟炎症的靜止，如患者的免疫能進一步持續對病毒感染細胞進行清除，則可使患者最終獲得臨床治癒。
干擾素治療中病毒感染肝細胞清除差異：
慢性乙型肝炎的干擾素抗病毒治療療效依賴於宿主免疫功能，由於患者遺傳背景、免疫狀態和病毒等存在的差異，在干擾素治療過程中，血清HBV的清除速度、病毒感染肝細胞清除速度和HBV cccDNA的半衰期存在差異，甚至差異非常顯著，因此，每位患者是否能通過干擾素治療達到免疫控制或達到免疫控制所需要的時間不盡相同。有研究顯示，在自然感染狀態下，HBeAg陽性HBV感染者血液中HBV的半衰期為4~224分鐘（平均46分鐘），而在聚乙二醇干擾素a-2b聯合拉米夫定治療HBeAg陰性患者，血液中游離病毒的半衰期為2.4~69.2小時，病毒感染細胞的半衰期為2.5~75天，而在猩猩急性HBV肝炎的的恢復中，HBV cccDNA半衰期為0.6~8天。由此可知，慢性乙型肝炎患者干擾素治療達到免疫控制的時間有10~20被之差。
為追求更高的治療目標，需要延長干擾素治療：
眾多的臨床研究結果顯示，持久免疫控制(在病毒複製持續抑制基礎上的HBeAg血清學轉換、HBsAg消失)的患者可顯著降低肝硬化和肝癌的發生率，改善生活質量和延長生存期，對慢性HBV感染患者的長期隊列研究結果顯示，唯一能給慢性HBV感染個體帶來長期良好結局的指標是HBsAg消失。HBsAg的消失被認為“臨床治癒”，是慢性乙型肝炎抗病毒治療所追求的終極目標。
干擾素治療後獲得免疫控制的基礎是通過干擾素治療將病毒感染的肝細胞清除到一定程度，並在停止治療後能持續抑制病毒複製並進一步清除感染細胞。免疫控制及其實現包含有三層內容：1）無論HBeAg陽性還是陰性患者，必須有持續的病毒應答；2）在HBeAg陽性患者有持久的HBeAg血清學轉換；3）無論HBeAg陽性還是陰性患者，理想的治療終點是HBsAg消失或血清學轉換。而在這三層內容中，對絕大多數患者，臨床以追求HBeAg血清學轉換、又以HBsAg消失/血清學轉換最為重要，因為是肝細胞內的HBV cccDNA數量極其轉錄活性決定了HBeAg和HBsAg含量，血清HBsAg含量與肝臟內HBV cccDNA含量顯著相關。在干擾素治療期間的血清HBV DNA陰轉、HBeAg血清學轉換盒HBsAg消失為逐步實現，應當在治療中根據患者的療效不斷追求更高目標。
臨床實踐證明，延長治療可提高患者療效：
在臨床實踐中，眾多的研究結果表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎，延長療程可顯著提高HBeAg血清學轉換，提高HBsAg消失率。Janssen等將普通治療16周未獲得HBeAg血清學轉換的患者進行停止治療和繼續治療至32周，結果停止治療者的HBeAg血清轉換髮生率為12％，而治療至32周的HBeAg血清學轉換獲得率為28％，對治療16周HBV DNA載量下降到10pg/ml者，治療至32周的HBeAg轉換率為52％。 Zhu YY研究比較了聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者48周和72周的療效，研究結果顯示，治療72周患者的HBeAg血清轉化率和HBsAg消失率分別為57.6％和36.4％，顯著高於治療48周的患者(HBeAg血清轉化率和HBsAg消失率分別為39.6％和15.1％)(p=0.009，p=0.023) ，顯示長療程可以提高HBeAg血清轉化率和HBsAg消失率。Zhu及其同事對聚乙二醇干擾素α-2a治療48周達到105拷貝/ml以下但未發生HBeAg的HBeAg陽性患者分為兩組，一組繼續治療24周，另一組停止治療，比較72周時的療效，結果顯示，繼續治療至72周的患者的HBeAg血清轉化率為31％，HBsAg消失率為19％，但停止治療者，72周時無患者發生HBeAg血清學轉換和HBsAg消失，表明治療48周僅有HBV DNA應答而未獲得HBeAg血清學轉換的患者的，更應延長治療時間。Chen等對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，延長聚乙二醇干擾素α-2a治療至72周，可將持續病毒應答率由48周的63.3％提高到88.9％，HBsAg消失率由13.3％提高到30.6％，同樣表明，延長治療可顯著提高HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的療效。而對於難治的基因D型HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，將療程由治療48周延長治療至96周，可使停藥後1年時的持續病毒應答率由12％提高至29％，並有6％的患者獲得HBsAg消失。在聚乙二醇干擾素α-2a聯合核苷(酸)類似物治療HBeAg陽性患者的延長治療研究中，Cao等的研究結果顯示，無論是聯合阿德福韋酯還是聯合拉米夫定，96周的HBsAg消失率均顯著高於治療48周的患者。以上結果均表明，無論對HBeAg陽性還是陰性患者，在以聚乙二醇干擾素α-2a為基礎的抗病毒治療中，延長干擾素的治療時間，無論從提高持續病毒應答率、提高HBeAg血清學轉換還是HBsAg消失率等方面評價，都可以顯著提高患者的療效。
應答良好患者，為追求更高治療目標，更應延長療程：
對於誰需要延長療程可能是臨床實踐中更加重要的問題，在以往的研究，治療過程中指標的變化，特別是HBsAg水平的變化可以預測治療後持續病毒應答、HBeAg血清學或HBsAg消失的獲得，而治療中應答差者則難以達到免疫控制的目的，主張及時改變治療方案。雖然治療中HBsAg水平的下降幅度可以預測持續免疫控制的獲得，但只是預測在固定的一段治療時間內，而在臨床實踐中，並不都是這樣，很多的患者在治療48周時間時，雖然有較好的應答，但未能達到治療目的，對這些患者則更加需要延長治療。在李明慧及其同事的研究中，對聚乙二醇干擾素α-2a治療48周而且HBsAg水平達到＜200IU/ml的慢性乙型肝炎患者進行延長治療，觀察HBsAg消失率，結果顯示，在所有217例治療患者中，13.4％(29)獲得HBsAg消失/HBsAg血清學轉換,治療時間75.4±42.8周,其中82.8％的HBsAg消失發生在治療48周時間以上。而148例HBeAg陽性患者中,獲得HBsAg消失/血清學轉換的患者(14/148)的治療時間均＞48周，提示對聚乙二醇干擾素α-2a治療HBV DNA和HBsAg應答良好的患者為了最大機率的獲得免疫控制目標，更需要延長治療。Lamprteico P等比較研究聚乙二醇干擾素α-2a治療治療24周時HBsAg水平下降幅度大於10％和小於10％的HBeAg陰性、基因D型的慢性乙型肝炎患者治療48周和96周，並在停藥後1年時的持續病毒率。結果顯示，對治療24周HBsAg水平下降＞10％，治療48周的持續病毒應答率僅為17％，顯著低於治療96周為58％，而治療24周HBsAg水平下降＜10％的患者，治療48周和96周的持續病毒應答率分別為9％和12％，結果也顯示，治療中應答良好患者，為獲得更高的治療，更需要延長治療。
總之，由於慢性乙型肝炎患者干擾素治療中在遊離病毒的清除、病毒感染肝細胞的清除和肝臟HBV cccDNA的清除半衰期存在巨大差異；患者的治療，特別是以干擾素為基礎的抗病毒治療已經以是否達到持久免疫控制為判定是否能停藥的標準，治療應答良好的患者為了追求更高的免疫控制目標，甚至獲得“臨床治癒”等多方面因素的影響，更多的患者需要通過延長治療來實現目標，個體化的治療可使患者獲得免疫控制的機會最大化。
