摘要：炎症在介導動脈粥樣硬化發生、發展過程中起重要作用。氧化脂蛋白、脂代謝紊亂、高血壓、糖尿病、肥胖症與感染等動脈粥樣硬化的危險因素可啟動炎症進程並促進其進一步發展。炎症與它們之間有著緊密的聯繫。
近百年來，脂質是動脈粥樣硬化的元兇這一觀點已為大多數人所接受。然而，越來越多的研究發現：動脈粥樣硬化斑塊中不僅含有脂質，而且有大量炎症細胞浸潤，以血管壁積聚大量的單核細胞和淋巴細胞為特徵，這提示炎症在介導動脈粥樣硬化發生、發展過程中可能起重要作用。動脈粥樣硬化的危險因素包括氧化脂蛋白、脂代謝紊亂、高血壓、糖尿病、肥胖症與感染等，這些因素可啟動炎症進程並促進其進一步發展。本文將論述炎症與動脈粥樣硬化危險因素間的關係。
1、炎症在介導動脈粥樣硬化發生、發展過程中的作用
在動脈粥樣硬化動物模型中發現，炎症標誌物常隨著脂質侵入動脈壁一起出現。例如：白細胞作為人類及動物體內防禦和炎症的調節因子，在動脈粥樣硬化的病變初期即可出現。正常的內皮通常不會引起白細胞的粘附聚集，隨著致動脈粥樣硬化因素的作用，部分動脈內皮細胞即在其表面分泌能夠粘附多種白細胞的選擇性粘附分子，如選擇素、血管細胞粘附分子（VCAM-1）以及細胞間粘附分子（ICAM-1）。特別是VCAM-1，能在人類或實驗動物動脈壁脂肪浸潤早期就選擇性粘附單核細胞和T淋巴細胞。VCAM-1在動脈粥樣硬化的發生過程中常過度分泌，而通過基因工程建立的VCAM-1缺陷鼠不發生動脈粥樣硬化的進展[1]。
在易於發生粥樣硬化的動脈分叉處，粘附分子常常過度分泌。有證據表明：動脈分叉處因遭受湍流而引起粥樣硬化的內源性保護機制破壞。例如：不正常的流體切應力可減少其內皮來源的NO產量，這種內源的舒血管分子具有抗炎特性，能限制ICAM-1、VCAM-1等的分泌。流體切應力的改變還可誘導內皮細胞分泌IL-8，在急性炎症和動脈粥樣硬化的發生、發展過程中發揮作用[2]。除了破壞正常的保護機制，湍流還可使特定的白細胞粘附分子分泌增加（例如ICAM-1）。動脈壁壓力的增加也可以使動脈壁平滑肌細胞（SMC）產生更多的蛋白多糖，通過粘附並氧化脂蛋白顆粒，誘發機體對局部病變的炎症反應[3]。
白細胞粘附到內皮以後，就會移行侵入內膜。最近的研究已經確定了一些可能與此過程相關的化學誘導分子，例如：單核細胞化學誘導蛋白-1（MCP-1）可誘導單核細胞積聚到病變的血管內膜。T細胞化學誘導劑也可誘導多種淋巴細胞移行到內膜[4]。侵入到動脈壁以後，血液來源的炎症細胞就會在局部引發並維繫持久的炎症反應。巨噬細胞可以通過清道夫受體吞噬修飾或氧化的脂蛋白，轉變為泡沫細胞。除了MCP-1之外，巨噬細胞集落刺激因子對促使血中的單核細胞分化成巨噬細胞最終成為泡沫細胞也有一定作用。T細胞可釋放炎症細胞因子如γ-干擾素和淋巴細胞毒素（又名腫瘤壞死因子TNF-β）。這些炎症細胞因子能夠激活巨噬細胞、血管內皮細胞和SMCs。隨著炎症的進展，激活的白細胞和內皮細胞可釋放出多種生長因子，如血小板源生長因子（PDGF）、纖維生長因子（FGF）、表皮生長因子樣因子（EGF樣因子）和轉化生長因子β（TGF－β）等等，這些物質能刺激平滑肌細胞和成纖維細胞增殖和遷移，由動脈壁中層進入內膜，並刺激這些細胞生成新的結締組織，形成內膜纖維肌性增殖性病變，從而使動脈粥樣硬化不斷加重。在組織中廣泛表達的過氧化物酶體增生激活型受體γ（PPARγ）是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物的生物學受體，主要是調節脂肪細胞分化、糖穩態。PPARγ作用於過氧化物酶增殖物反應元件（PPRE），或負向影響如核因子（NF）-κB等其它一些信號傳遞途徑，下調某些致病基因的表達，抑制單核及巨噬細胞功能，減少細胞粘附分子和其他炎症介質的產生和釋放，從而抑制血管平滑肌細胞增殖和遷移；可阻止動脈粥樣硬化的過程。在動脈粥樣硬化的發生和發展過程中具有重要意義[5]。
炎症不僅促進動脈粥樣硬化的發生和發展，還可以促進其併發急性血栓。絕大多數引起致命性心肌梗塞的冠脈血栓是由於粥樣斑塊破裂所致。斑塊內激活的巨噬細胞可以產生蛋白水解酶，降解對斑塊起保護作用的纖維帽中的纖維組織，使纖維帽變薄弱，破壞斑塊的穩定性。斑塊內激活的T淋巴細胞產生的γ-干擾素能抑制SMCS細胞合成膠原，限制其更新起加強斑塊穩定作用的膠原纖維[6]。斑塊內激活的肥大細胞通過分泌肝磷脂蛋白多糖影響SMCS細胞增殖，減少其在斑塊內的數目[7]。巨噬細胞還可以產生促凝血和血栓形成的組織因子。炎症調節因子可以通過調節斑塊中的巨噬細胞數目來調節組織因子的分泌，這表明動脈炎症和血栓形成之間有著很密切的聯繫[8]。
2、炎症與氧化脂蛋白
最近幾十年逐漸形成了一種更合理的將脂質和炎症同動脈粥樣硬化相聯繫起來的理論。根據氧化假說，低密度脂蛋白（LDL）通過粘附蛋白多糖侵入血管內膜，隨後進行氧化修飾。脂質氫過氧化物、溶血性磷脂、羰基化合物和其他有生物活性的殘片大量沉積於斑塊中的脂質部分，這些經過修飾的脂質可誘導巨噬細胞和血管壁細胞中粘附分子、化學誘導因子和炎症前期因子以及其他一些炎症調節因子的分泌。動脈壁中脂蛋白微粒的去輔基部分也可被修飾成引起T細胞應答的抗原物質，從而觸發體內特異性抗原―抗體免疫應答。在某些實驗條件下，使用抗氧化劑可以延緩高脂血症時出現的動脈粥樣硬化損害的進展，如COX-2抑制劑可干預由氧化LDL誘導的前列環素、血栓素及炎症因子的產生[9]。
雖然LDL氧化假說有許多實驗證據支持，但是，其與人類動脈粥樣硬化之間的確切關係仍有待進一步證實。分析從人類粥樣斑塊中提取出來的經修飾過的脂質和蛋白可知：這個結論與體外實驗並不完全相符。大多數研究氧化LDL生物效應的細胞培養實驗均採用了通過轉金屬介導的氧化反應，因此這些發現在體內並不一定成立。次氯酸介導的脂蛋白氧化修飾比通過轉金屬介導的氧化修飾更為接近生理過程[10]，因為白細胞髓過氧化物酶可以在粥樣硬化斑塊產生次氯酸。旨在驗證用抗氧化維生素治療以改善臨床症狀的臨床實驗尚無成功的報告，因此，LDL氧化假說是否適用於人體尚有待於進一步研究。
3、炎症與脂代謝紊亂
其他脂蛋白微粒如極低密度脂蛋白（VLDL）和中密度脂蛋白也有潛在的致動脈粥樣硬化的特性。這些脂蛋白微粒可以像LDL一樣進行氧化修飾。此外，亦有證據表明β-VLDL顆粒自身也可以激活內皮細胞的致炎功能[11]。HDL主要通過其對膽固醇的反向轉運來發揮其保護作用，阻止動脈粥樣硬化的發生。而且，高密度脂蛋白（HDL）顆粒還可以轉運像血小板活化因子乙酰水解酶以及對氧磷酶等可以破壞氧化脂質並阻斷炎症前期效應的抗氧化酶，起到防止LDL過氧化的保護作用。
4、炎症與高血壓
對於動脈粥樣硬化，高血壓是僅次於脂質的危險因素。有越來越多的證據表明，與動脈粥樣硬化相類似，炎症在高血壓的發病過程中也起到了重要的作用，因此，高血壓與動脈粥樣硬化存在病理生理學上的聯繫。血管緊張素（AⅡ）及其自身的縮血管特性能引發內膜的炎症反應。例如， AⅡ可以誘導動脈內皮細胞及SMCS產生一種過氧化物陰離子DD活性氧。AⅡ還可以使SMCS所分泌的炎症前期因子例如IL-6和MCP-1增加，此外，它還可以使內皮細胞所分泌的白細胞粘附分子ICAM-1、VCAM-1增加[12]。血管緊張素轉化酶抑制劑可以在某種程度上阻斷這樣的炎症前期反應路徑，從而使患者受益。
5、炎症與糖尿病
糖尿病也是動脈粥樣硬化的一個危險因素，其重要性越來越為人們所重視。糖尿病的高血糖狀態可引發一些大分子進行糖基化修飾，例如，通過添加前聚糖末端（AGE）[13]。被AGE修飾過的蛋白粘附在表面受體如RAGE（AGE受體）上，可以使血管內皮細胞中炎症前期細胞因子如纖溶酶原激活抑制因子-1（PAI-1）、CRP量增加[14]，並啟動一些新的炎症反應路徑。除了高血糖外，糖尿病狀態還可以加重由活化氧和含羰基化合物所引起的氧化效應[15]。與高血壓類似，糖尿病與動脈粥樣硬化也可通過炎症聯繫在一起。
6、炎症與肥胖
肥胖不僅有致胰島素抵抗和糖尿病傾向，還可以引起脂代謝紊亂從而導致發生動脈粥樣硬化。由腸產生的高濃度遊離脂肪酸可以經門靜脈循環進入肝臟，同時，刺激肝細胞合成結合三磷酸甘油酯的脂蛋白VLDL。VLDL的升高可以通過增加膽固醇酯轉運蛋白從HDL向VLDL轉化來減少HDL轉運的膽固醇。脂肪組織也可以合成TNF-α和IL-6等細胞因子[16]。因此，除了胰島素抵抗和脂蛋白的作用途徑，肥胖也可以依靠其自身來加重炎症反應和致動脈粥樣硬化傾向。
7、炎症與感染
感染可以引發炎症並促進動脈粥樣硬化進一步發展，如業已被證實的肺炎衣原體感染[17]。急性感染可以引起血流動力學改變、高凝狀態以及纖溶系統改變從而引發心肌缺血事件。慢性血管外感染如齒齦炎、前列腺炎、支氣管炎等可以使血管外炎症因子的量增多，加速動脈粥樣硬化病變的進展。血管內炎症也可以通過對病灶局部的炎症刺激加重動脈粥樣硬化損害的程度。許多粥樣斑塊中也顯示有微生物感染的徵象。這些微生物可以釋放內毒素和熱休克蛋白，從而刺激血管內皮細胞和SMCS產生更多的炎症前期因子，它們還可以促進白細胞的粘附與移行。通過對感染的流行病學調查可知：用直接檢測肺炎衣原體，幽門螺桿菌，單純皰疹病毒或鉅細胞病毒抗體的方法，能大致預測心血管疾病發生的危險度。
