痤瘡的系統性抗生素治療

　　抗生素療法在痤瘡，特別是中、重度痤瘡治療中佔有重要地位。近年來，由於抗生素選擇不當，或使用不規範，造成細菌耐藥的產生及藥物所致的不良反應增加，給痤瘡治療帶來許多問題。為重新評估抗生素在痤瘡治療中的合理應用，本文就以下相關問題作一簡述。
　　1、痤瘡治療中抗生素選擇的依據
　　痤瘡治療中可選擇不同的抗菌藥物，但選擇何種藥物必須考慮到痤瘡發病機制及患者不同的病理和生理狀況。總體來說，以下4個方面是選擇抗生素重要的基礎。
　　1.1 抗菌效果是保證療效的關鍵 抗生素治療痤瘡主要依靠其抗菌作用和非特異性抗炎作用兩個方面，特別是四環素類藥物。非特異性抗炎效應包括抑制中性粒細胞趨化，減少細胞因子分泌，降低基質金屬蛋白質酶的活性以及直接抑制淋巴細胞有絲分裂等，可有效地減輕痤瘡的炎症反應。但正如上述，只有活的痤瘡丙酸桿菌（P.acne）與炎症反應形成有關，且活菌可以通過分泌細菌胞外酶誘導細胞因子產生，擴大炎症反應過程。研究發現，如果皮損部位分離的P.acne對四環素類或大環酯類抗生素耐藥，改用其他療法同樣無效，提示有效抑制活的細菌是保證抗生素治療效果的前提。因此有效的抗菌效應才能從根本上控制痤瘡炎性反應過程，而非特異性抗炎反應是次要的。 目前臨床可選擇的抗菌藥物有四環素類、大環內酯類、克林黴素、複方新諾明和喹諾酮類，其中常用的有四環素類和大環內酯類。鑑於大環內酯類抗生素特別是紅黴素耐藥性明顯增加，且耐藥性增加與療效降低密切相關，並與克林黴素呈交叉耐藥，限制其使用。第一代四環素類藥如四環素耐藥性也明顯增加，而第二代如米諾環素、多西環素以及賴甲環素，其抗菌活性高，耐藥性低，併兼有明確的非特異性抗炎作用，因此在全球治療痤瘡共識中被推薦為首選，且第一代和第二代之間不宜相互替代。
　　1.2 抗生素有效到達毛囊、皮脂腺部位是保證抗菌效果的前提 抗生素需有效滲透至毛囊、皮脂腺，才能獲得較高的抗菌效果。體外研究發現，四環素類、紅黴素、頭孢菌素類、喹諾酮類等藥物對培養的P.acne均很有強的抗菌活性，但由於藥物的分子質量及親脂性存在較大差別，導致在毛囊、皮脂腺中的分佈濃度有差別。研究發現，米諾黴素在毛囊、皮脂腺中的濃度最高，其次是紅黴素，而青黴素類包括頭孢菌素類很難滲透到毛囊、皮脂腺。因此即使體外顯示頭孢菌素類抗生素有顯著抑制P.acne的生長，但臨床上應用頭孢菌素類藥物治療痤瘡是無效的。同時注意到，同樣是四環素類藥物，口服第一代如四環素因吸收率低，需要空腹，防止與其他藥物或食物同服而降低其生物利用度，而第二代如米諾黴素則不存在上述問題。
　　1.3 藥物不良反應限制了抗生素治療痤瘡 眾所周知，四環素類藥物不良反應較多，常見的有胃腸道不適、菌群失調、肝功能損害、光敏反應等。米諾黴素的常見不良反應可引起噁心、嘔吐、腹瀉、眩暈、共濟失調、顱內壓增高、色素沉著等，嚴重不良反應有血清病樣綜合症、超敏反應綜合症，表現為發熱、皮疹、關節痛、淋巴結增大等。此外，長期服用米諾黴素偶可誘導自身免疫反應，如紅斑狼瘡、自身免疫性肝炎。一般不良反應多於停藥後即可以緩解，嚴重不良反應絕大多數也是可逆的。建議長期服用米諾環素的患者應在醫生的指導下定期檢測相關的免疫學指標。大環內酯類抗生素同樣存在胃腸道不適、肝臟毒性、耳鳴、聽力下降和藥物變態反應等。因此，臨床上應用四環素類及大環內酯類抗生素治療痤瘡時，多主張飯後服用，並注意其對肝臟的毒性，特別是我國為乙肝發病率較高的國家，一定注意詢問有無乙肝病史，並注意服藥期間忌酒，以免加重肝臟損害。對有乙肝病史或肝功能有損害的患者要慎用或禁用。同時由於四環素類藥物影響牙齒和骨骼的發育，對14歲以下患兒應禁用，可用紅黴素代替。
　　1.4 應慎用常用於系統性感染性疾病的抗生素治療痤瘡 痤瘡是一種非感染性炎症性疾病， P.acne僅在痤瘡炎性損害形成中起一定的作用。由於眾多抗菌藥物治療痤瘡均有較好的療效，包括新型大環內酯類抗生素如克拉黴素、阿奇黴素以及氟喹諾酮類藥物，但由於這些抗菌藥物目前仍作為治療全身感染時主要的選擇藥物，故不宜作為首選或常規用於治療痤瘡抗P.acne治療，以免經常使用誘導多種其他細菌耐藥而影響這些抗生素治療系統性感染性疾病的療效。 鑑於以上因素，國際上痤瘡治療共識推薦的第二代四環素類藥物包括米諾黴素、多西環素和賴甲環素等作為痤瘡抗菌治療的首選藥物，其次是第一代四環素類藥物，而紅黴素僅在妊娠期患者及14歲以下兒童使用。其他如頭孢菌素類、新型大環內酯類以及氟喹諾酮類等藥物均不宜作為痤瘡抗菌治療的常規藥物。
　　2 、P.acne耐藥性增加要求更規範合理地使用抗生素
　　抗生素用於痤瘡治療已有40餘年歷史，並顯示有確切的療效。但近年來研究發現，P.acne耐藥性明顯增多，導致療效下降。對痤瘡患者耐藥性P.acne攜帶情況分析發現，最常見的是紅黴素耐藥，其次是四環素類耐藥。四環素類中耐藥率依次為四環素>多西環素>米諾黴素。引起P.acne耐藥的重要因素你看患者用藥的依從性差、劑量不定、療程不夠及病情反覆。同時外用抗生素也是造成P.acne耐藥的重要因素之一，特別是皮損周邊藥物濃度明顯低於皮損中央，易誘導耐藥。 導致P.acne在皮損部位耐藥的機制主要包括藥物與受體或靶細菌結合力下降、產生抗生素修飾酶、細菌細胞壁通透性下降和藥物主動轉運出細菌胞體外等。
　　有研究發現，P.acne對紅黴素的耐藥性取決於該菌23SrRND肽酰基轉移酶基因發生點突變，且這種突變發生率與皮膚表面敏感菌的密度、抗生素使用的療程和患者用藥的依從性等因素有關。同樣P.acne可對四環素產生耐藥，其機制主要是四環素K和L基因編碼的蛋白，可主動地將抗生素轉運出菌體，但這種機制不引起米諾黴素的耐藥。 針對P.acne耐藥性日益嚴重，在痤瘡治療中抗生素規範及合理應用顯得尤為重要。為有效減少P.acne對抗生素耐藥的產生，提高抗生素治療效果，使用中應遵循以下原則：①不宜單獨使用抗生素治療痤瘡，特別是避免長期單獨局部外用；②治療開始時要足量，四環素每日1.0g，多西環素和米諾黴素每日≥100mg，紅黴素為1.0g，且一旦有效後不宜減量維持；③治療後1-3周無效時應及時停用或更換抗生素，並注意患者的依從性和革蘭陰性桿菌毛囊炎；④要保證足夠的療程，通常連續使用6周以上，但不宜超過12周，並避免間斷使用；⑤P.acne是正常皮膚的寄生菌，治療以有效抑制其繁殖為目的，而不是完全消滅，因此不可無原則地加大所用抗生素的劑量或延長療程，更不可以作為維持治療甚至預防復發的措施；⑥向患者強調用藥依從的重要性和正確的用藥方法；⑦常用抗生素如大環內酯類、四環素或多西環素等療效不好時，應考慮到耐藥產生，並及時更換抗生素如米諾黴素；⑧聯合其他抗生素治療，特別是抗耐藥P.acne等治療，如間斷外用過氧苯甲酰膠囊5-7d，或口服異維A酸，或聯合光療可以抑制P.acne繁殖，清除耐藥菌，減少耐藥產生。 總之，痤瘡抗生素療法應該遵循一般抗感染治療中抗生素應用的原則，合理規範地使用，防止濫用，減少耐藥的產生和藥物不良反應的發生率。