腦卒中治療的主要進展回顧

　　全球範圍內，卒中每年影響近1500萬人，給社會帶來巨大負擔。因此，卒中的介入治療，將對世界衛生狀況產生巨大影響。
　　近幾年，卒中介入的臨床試驗取得了不同的結果。2013年，NEJM雜誌上發表了幾項大型試驗的研究結果。遺憾的是，3項關於急性缺血性腦卒中（AIS）
　　的血管再通試驗，及2項經皮卵圓孔未閉（PFO）封堵術預防栓塞性卒中試驗，均未能得到優於現有藥物治療的療效。相反的，Lancet
　　Neurol雜誌上發表的一項神經保護試驗，卻打破了傳統上認為的其對人類腦卒中無益的理論---提供了療效證據，從而對神經保護和血管內治療的發展前景
　　提供有益的影響。
　　IMS III 期試驗和SYNTHESIS Expansion試驗均表明一旦阻塞動脈的再通較遲，則無效
　　動脈再通是改善AIS患者預後的重要手段，目前，靜脈給予組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）是一種廣泛認可的再灌注治療方式。但是在卒中發作6小時內，
　　t-PA再通效率僅有40％-50％。如果閉塞發生在頸內動脈或大腦中動脈近端，則再通效率更低。相比之下，血管內介入治療的高再通率可能有助於改善臨床
　　上AIS患者預後。
　　IMS III期試驗納入了656例病人，旨在比較卒中發作3小時內，接受靜脈溶栓聯合動脈內介入治療與單獨標準靜脈注射t-PA溶栓的療效。該試驗的主要結局是：治療
　　90天后改良版Rankin量表得分（mRS）≤2，即功能上獨立。該研究最初計劃招募900名患者，但因其未能取得預期的臨床收益而提前停止。儘管血管
　　內介入治療有更高的再通效率。但是656名患者的預後，在聯合血管內介入治療和單獨靜脈t-PA治療兩組內是相似的。研究者認為導致試驗陰性結局的原因可
　　能是血管內介入治療的時間過晚。
　　SYNTHESIS
　　Expansion試驗中，納入362名患者，在發病4.5小時內，隨機的通過血管內介入或靜脈t-PA進行治療。主要結局事件為：3個月隨訪時mRS分
　　值在0-1之間（無臨床顯著殘疾）。血管內介入治療組，在卒中發病至開始治療的中位時間是3.75小時，而靜脈t-PA治療組相應的中位時間為2.75小
　　時。遺憾的是，最終結果表明血管內介入治療並不優於靜脈t-PA標準治療。
　　儘管理論上，血管再通有助於AIS的預後，而血管內介入治療可以得到更高的再通率。但是上述的，發表在2013年NEJM雜誌上的兩項試驗結果顯示，血管
　　內介入治療有效的前提是在可挽救的腦組織仍然存在的情況下；如果血管內介入治療時間較遲，則儘管其再通效率很高，也無法取得預期療效。
　　IMS III 期試驗和SYNTHESIS Expansion試驗均提示急性卒中關鍵的治療窗口期為3小時
　　現有的關於t-PA
　　溶栓試驗表明，在卒中發作3小時內溶栓效果最好。近期在多腦回靈長類動物實驗中，也得到了相同結論。這就暗示卒中治療的關鍵靶點：缺血半暗帶，在3小時內
　　迅速收縮，致使受損組織在超過該時間段後無法挽救。另一項MR
　　RESCUE試驗，研究了有缺血半暗帶患者能否獲益於取栓治療。該試驗將卒中發作8小時內的患者，隨機分配到血管內取栓組和內科標準治療組。並根據成像顯
　　示的半暗帶情況進行分層：有利半暗帶組（大量可挽救組織及小梗死中心）和非半暗帶組（大梗死中心以及無半暗帶或半暗帶很小）。最終預後結果，根據3個月的
　　mRS得分進行評價。遺憾的是，在半暗帶組及非半暗帶組的卒中病人，取栓術未取得優於標準內科治療的結果。因此，儘管半暗帶是卒中治療的重要靶點，但它不
　　能同取栓術的選擇標準相混淆。
　　2013年NEJM同一時間上發表的這三項研究結果，使人們重新審視了血管內介入治療卒中的方法。至少這些結果有利於未來試驗的成功。通過使用新設備而提高血管再通效率，優化工作流程縮短症狀出現到再灌注的時間間隔，血管內介入治療的療效將以更可靠的方式來驗證。
　　RESPECT和PC試驗未能解決經皮卵圓孔未閉(PFO)封堵術能否預防隱源性卒中復發的爭論
　　成年人中近25％會發生卵圓孔未必（PFO），但在隱源性卒中的病人中PFO發生率達50％之多。許多伴PFO的卒中患者都會通過經皮卵圓孔未閉
　　（PFO）封堵術，阻止卒中進一步進展。在2013年，2項期待已久的研究，對實施PFO封堵術及標準化藥物治療程序的療效進行了比較。
　　RESPECT試驗和 PC試驗均為多中心，隨機對照試驗。納入伴卵圓孔未閉的缺血性卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）患者。將他們隨機分配到實施經皮卵圓孔未閉封堵術組或使用藥物治療組。研究終止點包括死亡，非致命性卒中，TIA或外圍栓塞。
　　兩項研究均遵循納入909名患者的CLOSURE
　　I試驗，而該試驗的結果顯示，在對卒中或TIA預防中，經皮卵圓孔未閉(PFO)封堵術未優於藥物治療。PC試驗（納入414名患者），顯示同藥物治療相
　　比，實施PFO封堵術並不能降低複發性栓塞事件。而RESPECT實驗中 (納入980
　　患者)，在最終目的治療分析中，經皮PFO封堵術也沒有明顯益處。但通過治療方案及治療完成分析結果顯示，PFO封堵術在預防複發性卒中方面優於單純藥物
　　治療。
　　總之，這三項同樣發表於NEJM雜誌上的試驗成果，均無法證明在隱源性卒中伴PFO患者中，實施經皮PFO封堵術的益處。
　　ENACT試驗首次證明了在缺血性腦損傷發生時，使用神經保護劑的可行性
　　AIS的神經保護試驗是一項旨在加強腦組織抗缺血能力及改善臨床預後的治療研究。近半個世紀的神經保護研究一直沒能將近1000項實驗結果用於臨床，但是
　　2012年Lancet Neurol
　　雜誌上發表的ENACT試驗成果可能提供了有益信息。該試驗探索PSD59抑制劑NA-1(也稱為TatNR2B9c)的使用，能否降低進行血管內修復的
　　顱內動脈瘤患者的缺血性腦損傷程度。此類人群有較高的小的、操作性缺血性卒中誘發率。ENACT為一項隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗；共納入185名受試
　　者，在血管內操作結束時靜脈注射單次NA-1或生理鹽水（對照）。結果表明，接受NA-1的患者，通過MRI成像顯示卒中梗塞顯著減少。在動脈瘤破裂的患
　　者中，NA-1能減少卒中數量和栓塞體積，並能改善30天的神經系統預後。該試驗首次提供了缺血性患者進行神經保護的可行性及可衡量性的證據。
　　近幾年的研究成果發人深省，提示關於卒中預防方法一定要符合科學嚴謹性，儘管許多方法已經在常規治療中被直觀的接受。不過，上述所討論的每項進步都將有益於接下來研究卒中的試驗，並最終改善卒中患者預後。