腫瘤壞死因子（TNF）與腫瘤免疫治療

　　腫瘤是困擾人類健康的重大疾病，腫瘤的免疫治療已經成為繼外科手術、放療、化療之後第四類已被證明具有顯著臨床治療效果及優勢的抗腫瘤療法。
　　由於腫瘤的生物學特徵的高度複雜性、多樣性和可變性，認識腫瘤發生發展機制和尋找治療腫瘤方法成為科學家面臨的巨大挑戰。
　　從19世紀90年代Coley設計的以細菌產物為基礎的首例腫瘤疫苗，到上世紀70-80年代對抗體治療及細胞因子治療手段的探索，再到幾年前相繼批准的針對一些特定癌症的腫瘤疫苗、細胞免疫等免疫治療方法，腫瘤的免疫治療經歷了百餘年的發展與進步。
　　腫瘤壞死因子（TNF）作為腫瘤免疫治療中最早也最具代表性的藥物，於1975年首次被發現。TNF主要由活化的巨噬細胞、NK細胞及T淋巴細胞產生。1985年Shalaby把巨噬細胞產生的TNF命名為TNF-α，把T淋巴細胞產生的淋巴毒素（lymphotoxin，LT)命名為TNF-β。雖然TNF-α與TNF-β僅有約30％的同源性，但它們卻擁有共同的受體。TNFα的生物學活性佔TNF總活性的70 ％～95
　　％，因此目前常說的TNF多指TNF-α。TNF殺傷腫瘤組織細胞主要與以下機理有關：1.直接殺傷或抑制作用。2. 通過TNF對機體免疫功能的調節作用，促進T細胞及其它殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷。3. TNF作用於血管內皮細胞，損傷內皮細胞或導致血管功能紊亂，使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發生出血、缺氧壞死。4.提高中性粒細胞的吞噬能力，增加過氧化物陰離子產生，增強ADCC功能，刺激細胞脫顆粒和分泌髓過氧化物酶。5.
　　促進細胞增殖和分化：TNF促進T細胞MHCⅠ類抗原表達，增強IL-2依賴的胸腺細胞、T細胞增殖能力，促進IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子差生，增強有絲分裂原或外來抗原刺激B細胞的增殖和Ig分泌。
　　大量基礎研究證明腫瘤壞死因子可以提升化療藥在腫瘤內的濃度4-6倍；聯合阿黴素提高多藥耐藥細胞的細胞毒效應；聯合順鉑、紫杉醇、吉西他濱具有協同作用。在1995年第35屆ASCO（美國臨床腫瘤學會）年會上專家們達成共識：（1）TNF對腫瘤治療具有明顯的療效。（2）TNF是具有潛力的抗腫瘤藥物，今後對TNF的研究和治療應給予更多支持。同時，歐洲藥物評審委員會（EMEA）亦登記和接納了TNF作為抗腫瘤藥物。另外，美國的FDA批准了美國國立腫瘤研究院（NCI）牽頭的TNF治療轉移性黑色素瘤的Ⅲ期臨床研究方案。特別是在20世紀末期，歐洲多項臨床研究將腫瘤壞死因子應用於軟組織肉瘤和惡性黑色素瘤的隔離肢端灌流獲得轟動性的成果，有效率高達70％-90％，如此滿意的效果在腫瘤生物治療史上是罕見的。
　　德國進行的臨床研究中還探索了腫瘤壞死因子單藥用於晚期難治複發性惡性胸腹水的治療，結果腫瘤壞死因子在治療癌性胸水的有效率高達87％，對於復發難治性胸腹水仍有高達86％的有效率，不良反應輕微，是目前惡性胸腹水治療的最有效的藥物。國內也在同步進行著對腫瘤壞死因子的探索，大量臨床研究證實腫瘤壞死因子在治療惡性胸腹水上有著獨特的優勢，與國外的報道情況一致。
　　在實體瘤方面，腫瘤壞死因子聯合化療能顯著提升晚期NSCLC和NHL的化療療效。 隨著研究的逐步深入，腫瘤壞死因子的臨床應用也將更加具有前景。
　　特別是近年來，隨著人們對腫瘤與宿主的關係，特別是機體抗腫瘤免疫應答及腫瘤免疫逃逸機制的認識不斷深入，我們相信將以免疫細胞、分子、基因為基礎的聯合干預手段應用於腫瘤治療將成為基礎、臨床科學家關注的重大熱點，會在臨床應用中讓更多的癌症患者受益。