晚期肝細胞癌的個性化綜合治療策略

　　我國是肝癌大國，佔全世界每年新發的原發性肝癌患者的55％以上。我國原發性肝癌以肝細胞肝癌為主（約佔95％），由於肝細胞肝癌（HCC，以下簡稱肝癌）發病隱匿，早期症狀不典型，大多數患者就診時已屬於中晚期，失去了行根治性治療的機會，預後極差。儘管近年來新的理念，新的治療方法，新的藥物不斷湧現，但是晚期肝癌的療效仍不容樂觀，若不經任何治療，中位生存期僅3~6個月。如何合理地利用現有治療手段，對晚期肝癌患者進行綜合、序貫、個體化治療，以期延長患者的生存期，提高生存質量，是值得探討的問題。
　　1、個體化綜合治療的理念及意義
　　個體化綜合治療是指在疾病發展不同階段、不同環節、不同條件下，依據病人的具體情況，結合循證醫學證據，以一種治療方式為主其他治療方式為輔的個體化的綜合治療方案，以期達到最大限度改善患者生存質量、延長生存期的目的。
　　晚期肝癌的一般概念大多認為是該病人在腫瘤的發展狀態上已失去行根治性治療機會或伴有遠處轉移，病程已屆終末，生存期一般不超過半年，從BCLC分期系統的標準來看基本包括C和D期。雖然索拉非尼的臨床應用給這一部分患者帶來了希望，但晚期肝癌的總體療效仍不令人滿意，單靠某一種治療很難達到理想的療效，也缺乏相應的詢證醫學證據。同時，對於原發性肝癌來說，由於在合併的肝臟背景疾病，肝硬化有無及其程度，腫瘤大小及其部位，有無血管侵犯，病毒複製的活躍程度，患者的一般狀態、性別、甚至經濟狀況等方面的不同，使得肝癌表現出明顯的異質性。即使是相同大小的腫瘤可能有完全不同的臨床表現，對治療的反應也千差萬別，這就要求我們必須從每個肝癌患者的個體入手,分析其個體特性,有針對性的“量體裁衣”, 結合現有的各種治療方式採用個體化綜合治療方案，才能儘可能延長患者的生存時間，改善生活質量。
　　2、各種治療方式在晚期肝癌患者中的作用及價值
　　原發性肝癌的治療方法主要包括肝臟部分切除、肝臟移植、局部消融治療、經肝動脈化療栓塞（TACE）、放射治療、靶向治療、免疫治療、中醫中藥治療等等。個體化治療並非是對這些治療方法的隨意選擇，在目前的治療模式下，規範化的治療應符合循證醫學的要求，因此，根據最佳證據制定的臨床指南是我們確定個體化治療方案的依據。目前常用的肝癌治療指南包括NCCN指南、BCLC指南、AASLD指南等等，我國的學者根據我國的實際情況也制定了《原發性肝癌規範化診治的專家共識》。
　　⑴肝臟切除：肝部分切除是目前仍然治療早期肝癌的最佳手段，但晚期肝癌患者已經無法獲得根治性切除，肝切除在晚期肝癌的治療中僅起輔助作用，主要目的是處理肝癌導致的併發症，減輕症狀，降低腫瘤負荷。例如對腫瘤巨大，壓迫周圍臟器者，手術減瘤可以緩解壓迫症狀；肝癌急性破裂出血者若條件允許可也可行姑息性手術以緊急止血，挽救患者生命；肝癌合併門靜脈癌栓時，行肝癌切除+門脈取栓可以防止癌栓繼續侵入門靜脈，降低門靜脈壓力，減少頑固性腹水及食管靜脈曲張破裂出血的發生率，亦可減輕胃腸道水腫，改善患者的生活質量；肝癌伴肝內多發轉移時，切除主要腫瘤可以降低腫瘤負荷，為下一步綜合治療提供機會與條件。但值得注意的是，肝切除術僅為晚期肝癌綜合治療中的輔助手段，切不可過分誇大手術的作用，應仔細評估患者腫瘤分期及身體狀況，充分權衡手術給患者帶來的獲益及傷害，謹慎決定是否手術。
　　⑵肝臟移植：肝移植治療合併肝硬化的小肝癌治療已得到廣泛認可，但對於晚期肝癌是否適合肝移植治療目前仍存在爭論。多數學者認為，肝癌特別是晚期肝癌肝移植後易於復發，術後免疫抑制劑的應用促進了殘餘腫瘤細胞的增長，使得晚期肝癌肝移植預後不佳，加之供體短缺，不宜把肝癌列為肝移植適應證，應把有限的供體讓給需要移植的早期肝癌或良性疾病患者。但也有人認為，肝移植為肝癌患者，特別是晚期肝癌患者提供了可以延長生命、改善生活質量的惟一措施，可以施行。我們認為，肝移植手術操作複雜、費用昂貴，給晚期肝癌患者帶來的生存獲益並不肯定，且目前供體仍嚴重短缺，因此晚期肝癌患者不宜行肝移植術。
　　⑶局部消融治療：局部消融治療是指影像技術引導下在局部直接殺滅腫瘤的一類治療手段，目前以射頻消融（RFA）最為常用，其突出優勢在於創傷小，對肝功能要求相對較低。與手術切除類似，RFA在晚期肝癌的治療中也不佔主要地位，常與其他方法聯合應用，例如多灶病變的患者可將主要腫瘤手術切除，殘餘病灶採用術中RFA治療，既減少了對殘餘肝臟的損傷，又提高了治療的徹底性。RFA也常與介入等治療聯合應用以提高療效。
　　⑷經導管肝動脈化療栓塞治療（TACE）：對於無法行根治性手術的晚期患者，TACE是有效的姑息性治療方式，也是目前中晚期肝癌最主要的治療方式。除了姑息性治療不能手術切除的肝癌外，TACE還能和手術聯合，成為綜合治療的重要組成部分。術前TACE可以縮小腫瘤體積，使部分原本無法切除的肝癌重新獲得手術機會。對於手術切緣較近、存在衛星病灶等術後高復發風險的病例，術後行TACE治療能延長無瘤生存時間和總生存時間。
　　⑸放射治療：現代放射生物研究證實，肝細胞性肝癌是放療敏感腫瘤，其放射敏感性相當於低分化鱗癌。對於晚期肝癌患者，介入栓塞化療基礎上進一步放療，可以彌補單純介入治療的不足，從而進一步提高HCC患者的療效。對於更晚期的HCC患者，如同時出現門靜脈和下腔靜脈瘤栓的患者，放療也可延長其生存期。HCC同時出現腹腔和腹膜後淋巴結轉移時放療同樣有效，也有臨床研究證實，HCC有遠地轉移，如腎上腺、骨轉移時，放療仍然可以達到緩解症狀的姑息性治療目的。
　　⑹分子靶向治療：腫瘤的分子靶向治療是指通過特異性地作用於腫瘤發生發展過程中的某一個或某一些關鍵分子位點而殺傷或抑制腫瘤細胞的治療方法。靶向藥物索拉非尼已經進入臨床應用階段，它的主要作用位點是Ras/Raf/MEK/Erk通路中的Raf激酶以及血管生長因子通路中的VEGFR（血管內皮生長因子）和PDGFR（血小板衍生生長因子受體），能同時抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤組織新生血管形成，是一個多靶點分子靶向治療藥物。臨床研究證實索拉非尼能夠顯著延長不能手術的晚期/進展期肝細胞肝癌患者的無進展生存期和總生存期。對於不能接受手術和射頻消融等根治性治療的晚期進展期HCC患者可以根據患者意願和經濟狀況採用靶向治療，或者和TACE等其他姑息性治療方式聯合應用。在醫科院腫瘤醫院的使用經驗中，有晚期肝癌患者在接受靶向治療後，腫瘤明顯縮小，獲得了手術機會。
　　⑺系統化療：過去認為，晚期肝癌對細胞毒類化療藥物高度耐藥。文獻報告系統化療的單藥或聯合化療的客觀有效率均較低，且波動性大（0～25％），這主要是由於HCC存在原發性耐藥，且絕大多數的HCC發生在已存在的肝臟疾病基礎上，肝功能已有損害，對化療藥物耐受差，難以達到最佳給藥劑量。近年來，一些高效低毒的化療新藥的廣泛使用和臨床研究水平的不斷提高，使得HCC不適合系統化療的傳統觀念倍受質疑和挑戰。值得一提的是由我國學者牽頭完成的FOLFOX 4方案治療肝癌的大型Ⅲ期臨床研究（EACH試驗）取得成功，證明系統化療治療晚期HCC在疾病控制率、無進展生存期、總生存期及安全性上均顯著獲益，改變了晚期HCC進行系統化療缺乏標準方案的現狀。相信在晚期HCC的綜合治療中，系統化療必將佔居一席重要之地。
　　⑻其他治療方法：包括激素治療、免疫治療、中醫中藥治療等，療效仍不十分確切，在晚期肝癌的綜合治療中僅起輔助作用。
　　晚期肝癌患者的總體預後不容樂觀，目前的任何治療措施均難以達到根治的效果，許多治療在延長患者生存的同時可能伴有諸多不良反應，並給患者及家庭造成巨大的經濟負擔。因此醫生在決策時只有仔細評估患者的疾病狀態並充分考慮到患者的家庭、經濟情況以及對治療的要求與期待，才能制定出合理的個體化綜合治療方案。如何使患者獲得較長生存期的同時具有高的生活質量值得每一位腫瘤醫生深思。同時還應該指出的是，目前的個體化治療方案仍是由醫生結合自身的臨床經驗及患者的臨床表現制定的，缺乏高級別的循證醫學證據及規範。立足於肝癌分子分型基礎上的個體化治療是將來發展的方向，目前這一方面的研究基礎仍然十分薄弱，要做到真正的個體化治療仍有很長的路要走。