肝細胞癌治療新藥

　　肝細胞癌(HCC)是全球癌症死亡的主要腫瘤之一，也是肝硬化患者的主要死因。HCC的發病率在歐美正在增加。在亞洲和非洲，HBV感染是主要的危險因素，而在西方國家和日本，則是HCV感染、酗酒和非酒精性脂肪肝。世界某些地區HCC發病率的增加，以及早期診斷和有效治療的成功，引起所有與HCC研究和臨床治療相關領域的重視。
　　一、HCC診斷與分期
　　伴有肝硬化的HCC的診斷可通過活檢或腫瘤動脈血供增強的非侵入標準確立。動脈期造影劑顯著強化和靜脈期造影劑廓清的影像診斷，在超聲造影、CT、MRI三項檢查技術中，結節>2 cm只需1項、結節1~2 cm需同時具備2項可確立診斷。甲胎蛋白(AFP)在病毒侵犯和其他惡性腫瘤如膽管細胞癌中也會升高，其敏感性和特異性尚不充分。
　　HCC生存的預後因素已明確，並已提出某些分類。那些單純針對肝功能損害程度［Child-Pugh分期，終末期肝病模型評分（MELD)］或腫瘤分類(TNM)不能正確判斷預後，有些分類系統沒有考慮腫瘤相關的症狀。巴塞羅那肝癌(BCLC)分期系統考慮到腫瘤、肝功能和全身狀況三方面的因素，同時與預後和治療選擇相聯繫，獲得廣泛贊同，包括美國肝病研究協會(AASLD) 等學術機構的認可。
　　二、HCC治療方案和當前挑戰
　　HCC大致可分為三組：（1）可從外科治療或局部區域治療獲益，其主要問題是預防和處理復發。（2）不適合根治治療但可從內科治療獲益。（3）肝功能重度損害或全身狀況嚴重惡化（ECOG評分>2），只宜對症姑息治療。第一組患者來自於BCLC分期的A期，第三組患者相應於D期，而第二組包括範圍較廣的肝功能損害（Child-Pugh A或B）、腫瘤團塊（血管侵犯、肝外播散）和症狀的有無。這些患者據此分為中度的BCLC-B期（無血管侵犯、無播散、無症狀）和進展性BCLC-C期（任何與其相反的情況）。
　　A期的患者可行手術切除、肝移植或消融治療，其主要的挑戰是如何處理等待肝移植的患者和如何預防原先成功治療後的復發。B期的患者可從經皮動脈化療栓塞治療獲益，主要考慮如何增強療效並長期維持。C期患者尚無有效的治療，可用於評價新藥的臨床試驗研究。有些研究表明化療無效，干擾素、抗雄激素、雌激素阻斷劑和seocalcitol也同樣情況。
　　過去的10年中，對肝癌發生和腫瘤進展的分子生物學進一步理解。儘管這是一個複雜的多步驟過程，某些重要的細胞內信號通路如Ras/Raf-MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR均已明確。某些生長因子和抗血管生成因子----表皮生長因子（EGF）和血管內皮生長因子(VEGF)----的作用已獲肯定。靶向單個或多個分子異常的藥物正在研發之中，其中有些已進入臨床試驗。最近的資料肯定了索拉非尼（一種靶向Ras/Raf/VEGF2/c-kit/PDGFR的多激酶抑制劑）對延長生存的療效。
　　三、HCC進入分子靶向治療的時代
　　根據其靶點的區別，不同的藥物可分為靶向信號轉導（通過阻斷一個或多個生長因子受體和/或細胞內信號）的藥物和靶向血管生成、凋亡、細胞週期、細胞遷移或蛋白轉化的藥物。這一分類是人為的，大多數藥物並非特異針對一個靶點或途徑。這些靶向藥物主要是細胞表面受體的特異配體（抗體）和蛋白激酶抑制劑。