表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療範圍涵蓋了晚期NSCLC的二、三線治療，一線治療甚至維持治療，故越來越多的患者在其治療過程中的某個階段必然會出現對TKI耐藥或TKI失敗。但現時尚無高級別、可信的臨床研究證據指導EGFR-TKI失敗後治療。
目前可從兩個層面考慮：
1、基於一些初步的結果和經驗，根據TKI治療階段選擇後續治療。
2、根據TKI治療失敗或耐藥分子機制，有針對性的選擇後續治療。
近年來，涉及表皮生長因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(TKI，吉非替尼和厄洛替尼)治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的各類研究層見疊出，證據亦越來越多。各類指南推薦的TKI治療範圍涵蓋了晚期NSCLC的二、三線治療，一線治療甚至維持治療，由此推斷極大比例的晚期NSCLC患者在其治療過程中的某個階段必然會接受EGFR-TKI治療。但是，無論近期療效如何，最終患者都會不可避免地出現對TKI的耐藥或TKI失敗，那麼，後續治療該如何進行?
迄今為止，這方面仍無高級別的、可信的臨床研究證據支持。但面對越來越多TKI治療失敗後仍需治療或仍有強烈治療意願的患者，雖無指南推薦，醫者並不可心安理得、袖手旁觀。幾年的探索和實踐已有不少文獻，雖然證據級別不高，但經驗可貴，值得借鑑。另外基於基礎研究的深入，EGFR-TKI藥物耐藥的分子機制逐漸清晰，越來越多的針對腫瘤耐藥機制或作用於其他相關信號通路的靶向藥物逐漸進入臨床。
所以，目前情況下TKI治療失敗後的選擇可分兩個層面考慮：
1、根據TKI的治療階段選擇後續治療。
2、根據TKI治療失敗的分子機制選擇後續治療。
1、 根據TKI的治療階段選擇後續治療
一線EGFR-TKI失敗後治療
對於EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者，NCCN指南推薦EGFR-TKI可作為其一線治療選擇方案之一。在這類患者一線TKI治療失敗或出現獲得性耐藥後，如何選擇其二線治療目前尚無高級別的循證醫學證據供參考。專家組認為一線厄羅替尼治療進展後可選擇含鉑的兩藥聯合方案(2B類推薦)。
Wu等回顧性分析了臺灣第三醫療中心195例吉非替尼一線治療失敗後的中晚期NSCLC患者其後續治療及預後，結果顯示：二線接受鉑類為基礎或含紫杉醇方案的患者療效較好;61例EGFR基因突變陽性患者接受吉西他濱聯合鉑類化療後生存優於接受厄洛替尼。所以當患者一線靶向治療失敗後如體能狀態(PS)評分為0-2分，則含鉑方案較其他治療(包括更換另一種TKI)患者獲益更大。鑑於上述指南推薦和文獻結果，一線TKI失敗後以鉑類聯合吉西他濱或紫杉類優先考慮。
二線EGFR-TKI失敗後的治療
晚期NSCLC患者在一線化療失敗後，NCCN指南明確推薦其二、三線治療可選擇EGFR-TKI，而這類患者在二、三線治療失敗後的後續治療，NCCN指南僅推薦要根據患者的一般情況選擇不同的治療策略。如果患者PS評分為0-2分，可給予試驗性治療或最佳支持治療;如果患者PS評分為3-4分，則僅給予最佳支持治療。對於這部分EGFR-TKI失敗或耐藥比例最高的患者群，其後續治療也是目前最為活躍探索和研究的目標人群。
二線EGFR-TKI治療失敗後如何選擇後續治療，目前尚無級別較高的臨床研究證據，大多為經驗性治療。上海胸科醫院對32例二/三線TKI治療失敗的晚期NSCLC患者後續化療(三代化療藥物單藥、培美曲噻或含鉑兩藥聯合方案)分析結果顯示：部分緩解15.6％，疾病控制53.1％，既往TKI治療時間>6個月或PS評分0-1的患者其化療效果及PFS較其他患者更好。
韓國三星醫學中心110例晚期NSCLC患者三/四線接受培美曲噻單藥方案化療的療效及安全性分析結果顯示：16.3％的患者療效評價為PR，疾病控制 53.6％，PFS 3.2個月，男性是唯一PFS相關的負性預測因素。OS 11.6個月，體力狀態評分差及吸菸是OS相關的負性預測因素[2]。上述兩項回顧性分析結果提示：二線TKI失敗後PS評分為0-2分的晚期NSCLC患者，依據其一線化療方案的療效和毒副反應，可考慮三線給予多西他賽、培美曲噻或含鉑雙藥化療，尤其對於EGFR-TKI治療時間>6個月的患者更適。
三線TKI失敗後治療
與二線TKI治療失敗的晚期NSCLC患者相比，三線TKI治療失敗的患者已經過多重治療，歷經數次病情進展，PS評分下降;不僅病情複雜，患者個體之間的治療意願相差也較大;並且患者接受的既往治療多樣，導致後續可供其
選擇的藥物和技術面臨山窮水盡的尷尬困境。可見，上述諸多影響因素和不利條件給此類患者後續治療的標準化和規範化帶來了更多的挑戰和不確定性。反之，這種複雜的情況也給了我們更多思考、嘗試和實踐機會。
繼續原TKI治療
近年來有EGFR-TKI治療失敗後繼續原TKI治療結果的報道，但僅限於選擇部分人群，尚缺乏大規模的臨床研究結果來驗證其有效性。Yano等報道了3例不吸菸的肺腺癌患者吉非替尼失敗至少7個月後再次給予吉非替尼治療的結果。這3例患者首次TKI治療時間均超過12個月，其中2例患者再次用藥後腫瘤得到控制且維持時間>7個月，另1例患者4個月後因出現惡性胸腔積液再次失敗。由此作者提出，首次靶向治療有效且停藥超過一定期限後再次應用靶向藥物，仍有部分患者可能從中獲益。
Oh等報道了一項中晚期NSCLC患者吉非替尼失敗後再次給予吉非替尼治療的單組、開放性II期臨床研究結果，入組的18例患者首次用藥中位持續時間為264天，疾病進展後至少接受1個化療方案，化療後吉非替尼再次治療的中位持續時間為86天，其中部分緩解27％，疾病穩定53％，疾病控制達80％，12例疾病控制的患者中10例為從不吸菸的女性，且3例伴EGFR基因突變。Oh認為，患者再次對吉非替尼治療產生反應可能與腫瘤異質性相關，初次對靶向藥物治療發生反應後，可能有小部分EGFR-TKI依賴性腫瘤細胞殘留，但隨時間推移，腫瘤可能重新被這些細胞佔據而再次出現TKI獲益。
原TKI聯合單抗或化療
體外研究顯示：TKI與單抗類藥物聯合應用時有明顯的協同效應，其作用可能是進一步下調了活化的EGFR信號轉導通路關鍵酶的表達。Riely報道了厄洛替尼失敗後繼續給予厄洛替尼並聯合西妥昔單抗治療晚期肺腺癌的研究結果，患者初始接受厄洛替尼治療的中位持續時間為19個月，治療失敗後繼續給予厄洛替尼100mg聯合西妥昔單抗(500mg/m2，每2周給藥)治療，中位治療週期為2個週期，無客觀緩解，PFS 3.0個月，作者認為TKI失敗後給予TKI聯合西妥昔單抗治療晚期肺腺癌效果不理想。
Shukuya等報道了16例NSCLC患者吉非替尼治療失敗後給予吉非替尼聯合紫杉醇單藥的治療結果，其有效率和疾病控制率分別為13％ 及75％, PFS及OS分別為4.3個月和8.1個月，且毒性反應輕微，患者可耐受。但這項研究很難說明是化療的效果還是TKI和化療的協同作用。故TKI失敗後繼續TKI並聯合單抗和化療的效果究竟如何還待深入研究。
因腦轉移失敗後給予TKI加量
文獻報道，吉非替尼治療敏感的NSCLC患者中，33％會以腦或腦膜為首發腫瘤復發轉移部位，考慮可能與吉非替尼在腦脊液中的濃度不足有關。Jackman等報道了1例患者，吉非替尼治療6個月後出現多發腦轉移，其餘病灶穩定。在行全腦放療的同時繼續口服吉非替尼，3個月後出現新發腦膜轉移。吉非替尼漸加量至1000mg/d，並同時給予口服替莫唑胺及阿糖胞苷鞘內注射，患者臨床症狀明顯緩解。
上述治療維持4個月後，雖吉非替尼加量至1250mg/d，患者病情仍進行性加重，出現肺部及肝臟病灶的明顯進展。作者認為，加大吉非替尼治療劑量可相應提高腦脊液中藥物濃度，從而達到控制顱內病灶的目的。但肺部及肝臟病灶藥物濃度增加可能誘導T790M突變的發生，從而導致顱外病灶對吉非替尼耐藥。所以我們對這類患者首先考慮針對腦轉移的局部治療，或應用透過血腦屏障的化療藥物;如無效或再次進展後再考慮增加TKI劑量，並對藥物的副作用嚴密觀察和及時處理。
一種TKI失敗後，更換另一種TKI
一種TKI失敗後更換另一種TKI的文獻最多，但幾乎均為回顧性分析，且絕大部分是吉非替尼失敗後換用厄洛替尼的研究。Kaira等將吉非替尼治療失敗後改用厄洛替尼治療的相關研究進行了彙總分析，共納入了11項研究，總計106例患者。分析結果顯示吉非替尼疾病控制71.7％，後續厄洛替尼為29.2％;吉非替尼治療PFS 6.3-17.0個月，厄洛替尼則為1.7-5.9個月;吉非替尼治療後疾病穩定及PFS>6個月的患者再接受厄洛替尼治療其療效優於其他患者;EGFR基因突變陽性及野生型的患者後續接受厄洛替尼時疾病控制率及有效率無顯著性差異(37.5％ vs 21.7％，p=0.1503;6.3％ vs 8.7％，p=1.000)。
綜合近年文獻報道的結果可大致得出，吉非替尼失敗後，部分患者接受厄洛替尼治療仍可獲益，總有效率(ORR)約為10％，疾病穩定(SD)約20％，疾病進展(PD)約70％。有利因素包括腺癌、從未吸菸、既往吉非替尼療效為SD或部分緩解且病情穩定超過6個月，或吉非替尼失敗後停藥時間超過3個月。雖然如此，如有更多選擇機會，則吉非替尼失敗後用厄洛替尼並不作為一種積極推薦。
多靶點TKI治療
由於EGFR-TKI只阻斷一種信號通路，其他通路可成為癌細胞的補救或逃逸機制。而多靶點酪氨酸激酶抑制劑從不同環節抑制腫瘤細胞生長及腫瘤微環境的形成，其優勢在於單藥就有多種抗腫瘤活性，可直接靶向結合於腫瘤和血管。雖然目前尚無一個多靶點分子靶向藥物批准用於NSCLC，但許多II、III期臨床正在進行。
索拉非尼(BAY4329006，Sorafenib)是一種口服多靶點抗腫瘤藥物，可同時抑制多種存在於細胞內及細胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)、血管內皮生長因子受體-3(VEGFR-3)、血小板衍生生長因子受體-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。其一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長，另一方面又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。E2501是索拉菲尼單藥三線治療NSCLC患者的隨機終止、雙盲、安慰劑對照的II期臨床研究，入組的83例患者中有51例接受索拉菲尼治療，32例接受安慰劑治療，兩組中>50％患者接受過TKI治療。
結果顯示，索拉菲尼比安慰劑可顯著改善患者PFS(3.6月 vs 2.0月，P=0.009)，且有延長患者OS的趨勢(11.9月 vs 9.0月，P=0.18)。鑑於此項II期臨床研究結果，目前正在進行全球多中心(MISSION研究)索拉菲尼對照安慰劑三/四線治療晚期、複發性NSCLC的III期臨床研究，主要研究終點為OS，結果令人期待。
凡德他尼(vandetanib)是合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點酪酸激酶抑制劑，其可同時作用於EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，亦可選擇性的抑制其他酪氨酸激酶以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。ZEPHYR是一項凡德他尼對照安慰劑治療TKI失敗的晚期NSCLC的全球隨機、雙盲、多中心的III期臨床研究，截至數據分析時間，90％患者腫瘤進展，76％患者死亡，兩組患者總生存期無顯著性差異，但凡德他尼組PFS較安慰劑組患者為長。
蘋果酸舒尼替尼是一種口服的、選擇性多靶向的酪氨酸激酶抑制劑，抑制血管內皮細胞生長因子受體―1,2,3和血小板源性生長因子受體―α,β的活性，同時也抑制幾種其他相關的酪氨酸激酶的活性，具有抗血管生成和抗腫瘤活性的雙重作用。舒尼替尼在臨床前期的研究中顯示，它有效地抑制人類NSCLC異種移植模型的生長。在I、II期臨床試驗中也顯示舒尼替尼對NSCLC有效。迄今為止，有多個II期臨床對舒尼替尼單藥治療NSCLC的療效及安全性進行了評估。
在一項既往接受過治療的晚期NSCLC患者中進行的開放、單組、多中心、II期研究中，給予舒尼替尼50mg按照4/2方案(服藥4周，停藥2周)治療，ORR為11.1％，中位緩解持續時間21.2周，PFS 12周，OS為23.4周。在另一項既往接受過治療的晚期NSCLC患者中進行的開放、單組、多中心II期研究中，連續使用4周的舒尼替尼，獲得了2.1％的ORR，12.3周的中位PFS和38.1周的中位OS。我們中心也嘗試了舒尼替尼治療多重化療和EGFR-TKI失敗的晚期NSCLC，結果顯示，對於多種化療和EGFR-TKI失敗的晚期NSCLC，舒尼替尼也可作為一種治療選擇[ 11 ]。但是如何篩選和預測舒尼替尼治療獲益的患者、舒尼替尼的劑量、用法及放在幾線治療更合適，以及舒尼替尼治療中國晚期NSCLC的安全性，還需進行更多、更深入的臨床觀察。
2、根據TKI治療失敗的分子機制選擇後續治療
TKI原發耐藥
多項臨床研究顯示：女性、無吸菸史、病理類型為腺癌的亞裔人群對EGFR-TKI顯示出較好的療效，是這類靶向藥物的最佳獲益人群。而對於EGFR突變的高選擇人群，IPASS、SLCG、NEJGSG002、WJTOG3405等臨床研究顯示，患者一線接受TKI治療的有效率為70.6％～74.5％，PFS為 10.6個月～14.0個月。與一線化療相比，療效令人驚喜之餘仍可見部分患者對EGFR-TKI治療不敏感，亦即對TKI藥物原發性耐藥，可能的耐藥機制如下。
K-ras基因突變相關
K-ras基因以野生型或突變型存在，是EGFR通路下游的效應子，突變型K-ras基因編碼異常的蛋白，促進腫瘤細胞的生長和擴散，且不受上游EGFR的信號影響。研究顯示約5％-30％的肺腺癌中有K-ras基因突變，EGFR和K-ras突變在肺癌患者中相互排斥，K-ras基因突變是靶向藥物原發性耐藥的重要預測指標，是EGFR-TKI治療的負性預測因子。相關研究及Meta分析結果顯示，NSCLC患者K-ras突變為16.4％～21％，有吸菸史的患者遠高於無吸菸史或少量吸菸患者(25％ vs 6％)，腺癌高於其他組織學類型(26％ vs 16％)，男性與女性無顯著性差異(22％ vs 20％)。K-ras突變患者接受TKI治療的有效率約3％，而K-ras野生型患者其有效率近26％。由此2009年版NCCN指南推薦：存在K-ras突變的患者建議選擇特羅凱以外的其他治療，推薦級別為2B類。
BATTLE是一項整合相關生物學標誌物來指導肺癌靶向治療的II期臨床研究，2010年ASCO年會報道了此項研究的初步結果：接受索拉非尼治療組患者疾病控制率為58％，其中K-ras突變陽性的患者其疾病控制率為61％，EGFR突變陽性的患者其疾病控制率要低於野生型患者(23％ vs 64％，P=0.012)，另EGFR基因拷貝數擴增的患者其疾病控制率要低於無擴增的患者(27％ vs 62％，P=0.048)，由此研究者認為，K-ras基因突變陽性和(或)EGFR基因野生型的患者可能從索拉菲尼治療中獲益，而EGFR基因突變陽性及EGFR基因拷貝數擴增的患者其接受索拉菲尼治療可能效果欠佳。這個結果為K-ras突變及野生型、EGFR野生型患者提供了治療機會。但此項研究僅為小樣本的II期臨床研究，今後尚待大規模的臨床研究來驗證。
EML4-ALK融合基因相關
棘皮動物微管相關蛋白樣4(EML4)編碼蛋白N-末端部分融合至間變淋巴瘤激酶(ALK)的細胞i內酪氨酸激酶結構域，重排為EML4-ALK，導致異常酪氨酸激酶表達。2007年Soda首次在NSCLC患者術後標本中檢測到EML4-ALK重排融合。此後，美國、日本、韓國及中國香港均有報道，但在未經選擇的NSCLC人群中，EML4-ALK陽性檢出率較低，約1.5％～6.7％。如果患者具備非吸菸或輕度吸菸史、腺癌等特徵，則陽性檢出率為13％，如果不吸菸或僅少量吸菸者/和不伴有EGFR基因突變者，EML4-ALK陽性率分別高達22％和33％。EML4-ALK陽性者的某些特徵與EGFR突變者相似，陽性幾乎出現在不吸菸或輕度吸菸、腺癌患者中，但此部分患者不能從EGFR-TKI靶向治療中獲益，因而對這部分患者的治療策略需要轉變，比如嘗試針對ALK的靶向治療。
Crizotinib(PF02341006)是針對ALK基因的小分子抑制劑，由於有明確的靶點和作用機制，其在I期臨床試驗中就顯示出了良好的療效。Bang等在2010年ASCO年會上報告了Crizotinib治療晚期NSCLC的臨床研究結果，82例攜帶ALK融合的NSCLC患者接受既往治療的中位次數為3次，其接受Crizotinib治療的中位時間為5.7個月，ORR為57％，緩解持續時間為1-15個月，>90％的患者腫瘤縮小大於30％，8周疾病控制率87％，72％的患者6個月時無疾病進展。研究者認為，對於攜帶EML4-ALK融合基因的NSCLC患者，Crizotinib治療的緩解率高且安全性良好[ 19 ]。目前，Crizotinib相關的多項臨床試驗正在進行中，我們期待分子靶向治療的又一新成員早日面世。
獲得性耐藥
獲得性耐藥是指：
1、既往接受過EGFR-TKI單藥治療。
2、具有與藥物敏感性相關的EGFR基因突變和(或)接受EGFR-TKI治療明顯臨床獲益(療效評價為CR、PR，或療效評價為SD的患者連續服藥時間≥6個月)。
3、在接受EGFR-TKI連續治療至少30天后出現腫瘤進展。目前考慮EGFR-TKI獲得性耐藥主要相關因素為T790M二次突變及c-MET基因擴增，二者所佔比例分別為50％及20％左右;近期研究表明還可能與MET配體肝細胞生長因子(HGF)高表達有關。
T790M突變引起的繼發性耐藥
T790M是指EGFR 20外顯子2369位核苷酸繼發點突變，胞嘧啶核苷(C)被胸腺嘧啶核苷(T)代替，在蛋白水平就是酪氨酸激酶功能域790位點的蘇氨酸被蛋氨酸取代。T790M突變通過阻礙EGFR與TKI的結合或者增加EGFR與ATP的親和力而導致耐藥。目前對於接受吉非替尼或厄洛替尼治療過程中的NSCLC腫瘤細胞中出現T790M突變的具體機制尚未明確，研究顯示約3.6％未經治療的NSCLC患者腫瘤組織標本中T790M突變陽性，而對吉非替尼或厄洛替尼耐藥的NSCLC患者其陽性表達率為43％-50％。說明T790M突變機率低，但卻與TKI耐藥顯著相關。對於因T790M突變導致TKI耐藥的NSCLC，後續治療可給予不可逆性的多靶點抑制劑，此類藥物目前多在進行II期或III期臨床研究。
BIBW2992 (Tovok)為雙重不可逆性的酪氨酸激酶抑制劑，以表皮生長因子受體(EGFR/HER1)和人類表皮受體2(HER2)受體酪氨酸激酶為治療靶點，其通過不可逆地與相應受體結合而發揮抗腫瘤作用。前期臨床研究結果顯示EGFR基因突變陽性的患者對EGFR-TKI藥物耐藥後，BIBW2992對其仍有抗腫瘤活性的潛力。LUX-Lung-2研究數據顯示，EGFR突變陽性的中晚期NSCLC患者在接受BIBW2992治療後，客觀緩解率及疾病控制率分別為62％及94％，中位PFS 12.0個月[ 20 ]。此項研究結果證實了BIBW2992對於EGFR突變陽性的NSCLC治療的有效性。目前一項國際多中心的III期臨床研究正在進行中，其結果備受關注。
PF299804為新的泛-人類表皮生長因子受體小分子抑制劑，其通過不可逆地與HER-1、HER-2、HER-4結合而發揮抗腫瘤作用。前期研究結果顯示：PF299804對於吉非替尼原發性或繼發性耐藥的NSCLC均顯示出潛在的抗腫瘤活性。Campbell等報道了PF299804單藥三線治療既往化療及厄洛替尼治療失敗的晚期NSCLC的多中心、開放的II期臨床研究結果，部分緩解5.3％，63％患者疾病穩定時間>6周;7例明確有T790M二次突變的患者，其中5例患者接受PF299804治療療效評價為SD，2例評價為PD;EGFR基因突變陽性的患者其PFS為19.3周，野生型患者為11.1周;腺癌患者OS為45.3周，非腺癌患者為25.6周[ 21]。
c-Met基因擴增
MET基因位於染色體7q31，編碼分子為190KD的跨膜糖蛋白，屬酪氨酸激酶生長因子受體家族成員，其蛋白產物為肝細胞生長因子受體(HGF)，與細胞的增殖能力有關。研究顯示MET基因擴增能激活ErbB3/PI3K/AKT信號途徑，引發對EGFR激酶抑制劑的耐藥性。2007年Engelman等在其建立的吉非替尼耐藥的細胞系中檢測到MET基因的擴增，並通過對MET信號通路的阻斷恢復對吉非替尼的敏感性。
在其檢測的18例對吉非替尼或厄洛替尼耐藥的NSCLC標本中，有4例(22％)檢測到了MET基因的擴增;有8例患者在服用靶向藥物治療前後均檢測了MET擴增情況，其中2例療前無MET基因擴增的患者在接受靶向治療後出現擴增;有1例對TKI繼發耐藥患者同時檢測到MET基因擴增及T790M突變，另1例患者在不同轉移灶中分別檢測到T790M突變及MET基因擴增。另有報道，20％NSCLC TKI耐藥與c-MET基因擴增有關，其發生與T790M的存在無相關性，通過抑制MET基因的擴增，可以使肺癌靶向治療的有效率從71％提高到93％。
目前尚無針對MET的小分子抑制劑上市，但部分藥物已進入II期臨床研究。ARQ197是一種新型的選擇性c-MET抑制劑。由於c-MET基因擴增和NSCLC預後不良以及對錶皮生長因子受體(EGFR)抑制劑如厄洛替尼耐藥相關，c-MET受體酪氨酸激酶成為了NSCLC治療中受關注的抗癌靶點。2010年ASCO大會有一項專題報告，此研究為厄洛替尼聯合ARQ197(E+A)對照厄洛替尼聯合安慰劑(E+P)治療TKI失敗的中晚期NSCLC的隨機、雙盲、全球多中心臨床研究，研究共入組167例患者，結果顯示E+A組患者的中位無進展生存期為16.1周，而E+P組為9.7周，非鱗癌、EGFR基因為野生型及K-ras基因突變陽性的患者其PFS顯著優於其他患者，兩組患者的不良反應無顯著性差異。所以我們非常期待ARQ197及其他MET抑制劑的上市。
肝細胞生長因子(HGF高表達)
肝細胞生長因子(HGF)是MET蛋白的配體，其在多種間質細胞及腫瘤細胞中均有表達，研究顯示過表達的HGF可能通過GAB1信號途徑誘導EGFR突變陽性的腺癌細胞對TKI產生繼發性耐藥。臨床發現HGF在吸菸的肺癌患者中高表達，尼古丁可誘導NSCLC細胞株中HGF的過度表達，這亦可能與吸菸者接受EGFR-TKI治療不敏感有關。有關HGF的相關研究較少，故其與TKI抗藥的相關性還需進一步證實。
結語：面對越來越多EGFR-TKI治療失敗或耐藥的晚期NSCLC患者，考慮到此類患者的後續治療已迫在眉睫，雖已有一些根據TKI治療階段選擇後續治療的初步結果和可貴經驗，但我們仍期待嚴謹、科學的臨床試驗結果，更期待在完全明確EGFR-TKI治療失敗或耐藥分子機理後，在分子生物學指標的指導下，對這類不同原因致TKI失敗的患者實施更有效的個體化治療。
