乳房發育，性早熟怎麼辦？

　　患兒，女，5歲6個月，於2008年3月24日入院。
　　一、接診時家長主訴：發現其雙側乳房出現硬結24天。
　　二、病史詢問
　　乳房的發育是女性第二性徵發育的體表標誌，所以，乳房的發育提示了女性青春期發育的啟動。過早啟動的性發育稱其為性早熟。性早熟分為中樞性性早熟和周圍性性早熟，又稱之為真性性早熟和假性性早熟。對於女性乳房發育以中樞性性早熟即真性性早熟為主。詢問病史應圍繞出現性發育的時間，伴隨症狀，發病誘因等。北京兒童醫院內分泌遺傳代謝中心李文京
　　（一）進一步詢問內容及目的：
　　1、現第二性徵的時間，儘可能準確的時間。
　　2、乳房發育進程的快慢，是否伴有外陰分泌物增加，陰毛腋毛是否出現，是否有過陰道出血，以便了解性發育的進程。
　　3、是否有雌性激素接觸史，如避孕藥，含有雌激素的化妝品，保健藥品或食物，以便於同外源性藥物所致假性性早熟進行鑑別。
　　4、是否伴有頭痛，嘔吐等神經系統症狀，用於鑑別中樞神經系統病變所致中樞性性早熟。
　　5、是否有特殊飲食嗜好，如每日喝大量牛奶或酸奶；喜食油炸食品，特別是炸雞；嗜食某種飲料等。目前觀察油炸食品，以及食品中雌激素的汙染可能與性早熟有關。
　　6、父母青春期發育時間，用於鑑別家族性性早熟。母親可以詢問其月經初潮時間，父親則可以詢問其青春期猛長的時間。
　　7、父母的身高，決定患兒的遺傳身高，是本病治療重要的參考指標。
　　（二）詢問結果（病史）：
　　患兒入院前24天，其母發現其雙側乳房出現約1.0cm×1.0cm硬結，有觸痛，外陰有白色分泌物，家人未予重視及診治。入院前20天，患兒仍訴乳房觸痛，於是到我院門診就診，查子宮卵巢B超：子宮較同齡兒偏大，卵巢內可見直徑0.4cm卵泡一個，0.5cm卵泡兩個。性激素六項基本正常：FSH：0.4mIU/ml，LH：0.4mIU/ml，E2：7.2pg/ml，睪酮：<2ng/dl，垂體泌乳素：4.1ng/ml，孕酮：0.2ng/ml。甲功五項：T3：212ng/dl，T4：9.3ug/dl，FT3：6.1pmol/L，FT4：15.7pmol/L，TSH： 1.9uIU/ml。門診遂以“乳房發育原因待查”收入院。
　　患兒自發病以來，身高生長加速不明顯，無頭痛惡心嘔吐，無月經來潮，否認誤服避孕藥物史，自去年9月起服用蛋白質粉、多維營養素等營養藥物。平素喜食肉，不愛吃蔬菜。
　　新生兒狀況:足月順產，無宮內窘迫及生後窒息史，新生兒期體健。
　　智力發育同正常同齡兒。目前身高在同齡同性別兒75％百分位線上，體重位於同齡同性別兒50％~75％百分位線之間。
　　父親身高175cm，青春發育期具體不詳。
　　母親身高160cm，13歲左右月經初潮，無乳房早發育史。
　　詢問結果（病史）分析： ①首先，乳房發育提示青春期發育的開始；有服用蛋白質粉、多維營養素等營養藥物。平素喜食肉，不愛吃蔬菜的病史，提示有促進性腺發育的營養因素存在。②外陰分泌物的增加提示雌激素水平增加對內生殖器官的影響；③B超顯示卵巢有直徑>0.4cm的卵泡提示生殖細胞的發育傾向；④甲狀腺功能正常，可以除外甲狀腺功能低減所致性早熟的存在；⑥青春期猛長是青春期發育的一個重要標誌，本患兒可能處於青春期發育早期，需要觀察生長速度。⑦沒有頭痛嘔吐等症狀，可以初步除外顱內病變所致性早熟；⑧無誤服藥物的病史，可以除外外源性藥物所致性早熟；⑨蛋白粉和營養素可能對其青春期發育有促進作用；⑩父母的身高決定患兒的遺傳靶身高，同患兒的治療療效有一定關係。
　　三、體格檢查
　　（一）初步體格檢查內容及目的：
　　身高，乳房、陰毛和腋毛的發育情況(根據Tanner分期)進行描述，皮膚有無牛奶咖啡斑，
　　（二）體格檢查結果：
　　體重 19 公斤  身長 112  釐米 身高位於同年齡同性別第五十至七十五百分線之間。
　　體格檢查可見患兒發育營養良好，身材勻稱。全身皮膚粘膜未見皮疹及出血點及牛奶咖啡斑，皮膚彈性好，頭顱外形正常，未見特殊面容。雙側甲狀腺未及腫大。
　　雙側胸廓對稱，無畸形，乳房發育TannerⅡ期，雙側乳核均約為1.0cm×1.0cm，乳暈色素變深，乳房觸柔軟，無結節及包塊；無腋毛，TannerⅠ期。雙肺呼吸音清，心音有力，心律齊，未聞及明顯雜音。腹部軟，未及明顯包塊，無壓痛。四肢骨骼脊柱無畸形，肌力和肌張力正常。生理反射正常引出，病理反射未引出。
　　外陰部可見大陰唇豐滿，小陰唇未著色；無陰毛，TannerⅠ期。
　　四、門診及外院檢查結果：
　　顱腦核磁結果示：垂體下丘腦未見異常；
　　左手及腕關節正位片：左側腕關節可見7枚腕骨，尺骨遠端骨骺未出現；
　　子宮、卵巢B超：子宮較同齡兒偏大，卵巢內可見直徑0.4cm卵泡一個，0.5cm卵泡兩個；
　　性激素六項:FSH： 0.4mIU/ml，LH： 0.4mIU/ml,E2：7.2pg/ml，睪酮<2ng/dl，垂體泌乳素：4.1ng/ml，孕酮：0.2ng/ml；
　　體格及目前檢查結果分析：①女孩在8歲以前開始第二性徵的發育，且有下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）的啟動所導致的第二性徵發育才能診斷為真性性早熟或中樞性性早熟。假性性早熟是由於性激素自發分泌造成第二性徵過早出現,而不伴有HPG軸的啟動。女孩在7歲前僅有乳房增大,而沒有其他第二性徵出現,稱為乳房早發育。患兒就診時年齡5歲9個月，出現乳房發育，可以診斷為乳房早發育，但是是否為真性性早熟，需要對下丘腦垂體性腺軸（HPG軸）的功能進行評價；②外陰分泌物的增加，提示雌激素對內生殖器官的影響，B超顯示卵巢有直徑>0.4cm的卵泡表明生殖腺發育傾向；③頭顱核磁共振檢查結果正常，基本可以除外中樞神經系統病變所致中樞性性早熟；④甲狀腺功能正常，可以除外甲狀腺功能低減所致假性性早熟；⑤由於性激素在人體中時呈脈衝性分泌的，所以性激素檢查正常不能除外性早熟的診斷。
　　五、初步診斷：乳房早發育原因待查：1.特發性中樞性性早熟？2.單純乳房早發育3.假性性早熟
　　六、初步治療（入院治療）
　　在確診性早熟前無特殊治療。
　　七、進一步實驗室
　　（一）進一步檢查內容與目的
　　1、複查骨齡，性激素，盆腔B超。
　　2、促性腺激素釋放激素（LHRH）刺激試驗，對下丘腦垂體性腺軸進行評價。
　　（二）檢查結果：
　　1、盆腔B超：左側卵巢：1.7cm×1.1cm，卵巢內卵泡：0.5cm×0.5cm兩枚。右側卵巢：1.8cm×1.1cm，卵巢內卵泡：0.6cm×0.6cm一枚，0.4cm×0.4cm兩枚。印象：子宮發育增速，卵巢內最大卵泡0.6cm×0.6cm。
　　2、性激素6項提示FSH稍高，餘均正常；
　　3、促性腺激素釋放激素（GnRH）試驗。
　　結果回報：LH（0分）<0.1mIU/ml，LH（30分）4.60mIU/ml，LH（60分）3.90mIU/ml，LH（90分）3.70mIU/ml；FSH（0分）1.60mIU/ml，FSH（30分）10.50mIU/ml，FSH（60分）14.40mIU/ml，FSH（90分）16.00mIU/ml。LH峰值4.60mIU/ml，FSH峰值16.00mIU/ml，LH/FSH＝0.29。
　　4、骨齡：6－7歲。
　　八、入院後情況
　　患兒入院後乳房無明顯進行性增大。
　　實驗室檢查結果分析：盆腔B超顯示子宮發育增速，有>0.4cm卵泡，性激素檢查FSH水平升高，提示有激素水平升高所致性早熟的可能；GnRH試驗結果LH峰值<12 mIU/ml，LH/FSH＝0.29<1,不支持下丘腦垂體性腺軸啟動所致中樞性性早熟診斷。
　　根據檢查結果，進一步明確或除外的疾病：觀察患兒乳房發育情況的變化：①如果乳房發育退縮，骨齡生長無加速，B超檢查子宮和卵泡無進行性增大，可能患兒為單純乳房早發育；②如果患兒乳房發育進行性增大，身高生長加速，3－6個月後重復GnRH刺激試驗，如果提示有HPG軸啟動，才考慮診斷中樞性性早熟。
　　九、診斷：1.乳房早發育。2.中樞性性早熟？
　　由於患兒骨齡提前，盆腔B超有大於0.4CM的卵泡，中樞性性早熟不能除外。且乳房早發育沒有不良影響，如果是真性性早熟，可能會影響成年期終身高。
　　十、治療
　　因患兒目前尚不能診斷為中樞性性早熟，暫時不需要特殊治療。但是，要對患兒進行定期門診隨診，必要時重複GnRH試驗。
　　十一、關於中樞性性早熟
　　性早熟是指女孩在8 歲前，男孩在9 歲前呈現第二性徵。性早熟分為中樞性（真性）性早熟、假性性早熟和部分性性早熟。中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）是指由於下丘腦提前分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），激活了下丘腦垂體性腺軸，使垂體分泌促性腺激素以致性腺發育，從而導致的內、外生殖器發育和第二性徵呈現。
　　（一）GnRHa 應用指徵
　　1、為改善成年身高，建議應用指徵為：（1）骨齡：女孩≤11. 5 歲，男孩≤12. 5 歲，骨齡大於年齡2 歲或以上；（2）預測成年身高：女孩< 150 cm，男孩< 160 cm；（3）骨齡/ 年齡> 1，骨齡/ 身高年齡> 1，或以骨齡判斷的身高的標準差積分（SDS）≤ - 2；（4）發育進程迅速，骨齡增長/ 年齡增長> 1。
　　2、慎用的指徵：有以下情況時，GnRHa 改善成年身高的療效差，應酌情慎用：（1）開始治療時骨齡：女孩> 11. 5 歲，男孩> 12. 5 歲；（2）已有陰毛呈現；（3）其靶身高低於同性別、同年齡正常身高參比均值減2 個標準差。
　　3、不宜應用的指徵：有以下情況不宜應用GnRHa，因為治療幾乎不能改善成年身高；（1）骨齡：女孩≥12. 5 歲，男孩≥13. 5 歲；（2）女孩初潮或男孩遺精後1 年。
　　4、不需應用的指徵：因性發育進程緩慢（ 骨齡進展不超越年齡進展）而對成年身高影響不大的CPP 不需要治療，但需定期複查身高和骨齡變化。
　　（二）應用方法
　　1、劑量：首劑80 ～ 100 μg / kg，以後每4 周1 次，劑量60 ～ 80 μg / kg。對於骨齡提前，達到12歲，卵泡直徑接近1cm者，可以在第一針後2 周加強注射1 次。
　　2、治療監測：治療過程中每2 ～ 3 個月測量身高以及檢查副性徵，同時複查子宮、卵巢。每半年複查骨齡。
　　3、療程：為改善成年身高，GnRHa 的療程至少需要2年。一般在骨齡12 ～ 12. 5 歲時可停止治療。對年齡較小開始治療者，在年齡已追趕上骨齡，且骨齡已達正常青春發動年齡時可停藥，使其性腺軸功能重新發動。
　　4、停藥後監測：治療結束後第一年內應每半年複查身高、體重和副性徵。
　　點評：隨著人們生活水平的提高，中樞性性早熟(特別是女孩)的發病呈現逐年升高的趨勢。性早熟對女性的生殖功能沒有不良影響，但是過早的性發育加快了骨骼成熟的步伐，而縮短了生長的時間，導致一部分患有性早熟的患兒成年期終身高低於正常人群。而性早熟的治療則可以延長生長時間，改善患兒成年期的終身高。但是中樞性性早熟病人早期很難與單純乳房發育鑑別，即使進行了LHRH激發試驗，也沒有在完全肯定，因此臨床隨訪非常重要。