起病年齡差異可以很大。正常40—50歲起病，但家族性ALS的起病年齡較之散發型ALS年輕10—14歲。10%的病例40歲以前起病，5%在30歲前起病。談延德報道最早發病年齡為17歲，少年型ALs平均起病年齡12歲。總的趨勢是了代較父代發病年齡提早，但不完全一致。可能與結婚，生育年齡推遲有關。
本病起病隱襲，首發症狀75%的患者在四肢，25%表現為球部症狀。通常最先出現手不對稱性肌無力，扣鈕釦、用鑰匙開門等手部動作不靈活，握力減退。病情緩慢發展，手無力越來越明顯，並出現手部小肌肉萎縮，以大小魚際肌、骨間肌、蚓狀肌為明顯，並逐漸發展至前臂、上臂、肩胛帶肌群，肌萎縮區有肌肉跳動感。上肢症狀出現不久，下肢也感無力，僵直，動作不協調，走路時足下垂。查體可見雙上肢肌肉萎縮，肌力減退遠端重於近端，有的呈“鷹爪手”。萎縮肌肉可見明顯肌束震顫，肌張力不高，但腱反射亢進，霍夫曼徵陽性。雙下肢痙攣性癱，肌張力高，腱反射亢進，病理徵陽性。感覺系統客觀檢查無異常，但患者常有主觀感覺症狀如麻木、發涼等。隨著病情發展，肌無力和肌萎縮蔓延至軀幹、頸部，最後到面肌和延髓支配肌，表現為構音不清，吞嚥困難，咀嚼無力等症狀。但舌肌萎縮和纖顫是一例外，常在疾病早期就較明顯，甚至可為首發症狀。由下雙側皮質廷髓束受損，發音困難和吞嚥障礙可由假性球麻痺引起。面肌中口輪匝肌受累最明顯，眼外肌一般不受累，一般無括約肌功能障礙，意識不受影響。至疾病晚期，雙側胸鎖乳突肌萎縮，患者無力轉頸或抬頭，不能吞嚥而靠鼻飼進食。呼吸肌一旦受累，即致呼吸困難、胸悶、咳嗽無力，常死幹呼吸肌麻痺所致的吸入性肺炎、呼吸衰竭。平均病程4年，20%的患者存活過5年。氣管切開精心護理的患者可活過25年甚至更長。由於病損累及脊髓前角細胞及錐體束，因此出現上、下運動神經元損害並存的特徵。
本病的臨床特徵是：肌無力，肌萎縮、肌肉跳動、括約肌功能正常、感覺功能正常。
