腦缺血和缺氧是圍產期嬰兒腦損傷的主要原因，腦組織在腦缺氧缺血性腦病的早期可出現腦水腫、腦組織壞死、顱內出血。圍產期腦組織對缺氧缺血的敏感性不僅與懷孕時間長短有關，還與大腦局部的解剖結構和生理特點有關，如腦白質減退多發生在懷孕的前6個月，病變主要在大腦顳極前緣，即冠狀切面上大腦側腦室的前角端，該部分的灰質與白質比例約為8。在正常新生兒中為7。此外，兩個大腦半球的外觀呈球形，額葉比正常人小，腦室相對膨大，橋腦和髓質椎體較小。
腦室下出血經常發生在未成熟的嬰兒身上，原因是由於未成熟嬰兒的局部解剖和生理特點導致受損的毛細血管破裂，再加上缺血和缺氧，以及血壓和血流的變化。在尾狀核頭部、尾狀丘腦溝、側腦室顳角外側壁和枕骨外側角可以看到局灶性出血，嚴重時可形成小血腫。腦室內出血發生在嚴重病例中，是未成熟嬰兒最常見的病變，據統計80%以上的出血來自腦室下出血。當出血量過大而不能完全吸收時，則機化，特別是第四腦室的血塊機化或蛛網膜下腔的機化粘連，可引起急性和慢性腦積水。
腦室周圍白質軟化也佔宮內發育遲緩、低血糖或先天性心臟病患兒的一定比例，病變大多發生在干擾周圍的深部白質。尤其是側腦室前角（額葉）附近的白質和后角附近的白質，嚴重者腦室管也可被破壞，尤其是側腦室枕角壁，以後形成局部膠質瘢痕或囊性腔。
分娩過程中與腦癱關係更密切的主要機械損傷是硬膜下血腫和腦缺血性梗塞。硬膜下血腫大多發生在大腦半球的背外側。腦缺血性壞死容易發生在面部早產、顱骨重疊和產程過長的難產中。
當出現高膽紅素血癥時，膽紅素穿過血腦屏障，可使大腦基底核、海馬、視網膜下核、齒狀核被染成黃色或深黃色，可有不同程度的神經元變性、大量神經元丟失、神經膠質細胞增生替代。各種先天性感染，如先天性風疹病毒感染、先天性弓形蟲感染、鉅細胞病毒感染、先天性單純皰疹病毒感染等，中樞神經系統最常受到侵害。
