腎細胞癌(RCC)是腎癌中最常見的類型,近年來發病呈逐步上升趨勢。2012年我科收治腎臟腫瘤患者500餘例。從國外研究顯示,約30%患者在診斷時已出現遠處轉移,約40% 患者術後復發轉移,腎癌對放療及化療多不敏感。八九十年代,細胞因子曾是晚期腎癌的標準治療,但有效率為10-15%,且生存獲益有限。2005年12月FDA正式批准索拉非尼用於治療晚期腎癌,從此晚期腎癌的治療進入分子靶向治療時代。到目前為止,美國食品藥品管理局(FDA)批准的可用於治療mRCC的分子靶向藥物主要有7種:舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、貝伐單抗、替西羅莫司、依維莫司和阿西替尼;這7種靶向藥物中只有舒尼替尼和索拉非尼2種在中國已上市,近期依維莫司和阿昔替尼可能陸續會上市。對於國內的患者應該對上述4種藥物療效副作用、靶向藥物治療的基本原則有所瞭解,與您的主治醫生一起選擇適合自己的靶向藥物,爭取達到最佳的治療效果。上海仁濟醫院泌尿科張進
一 常用藥物的療效及副反應
1 索坦(舒尼替尼sunitini、Sutent)
一項多國多中心的III期隨機臨床試驗證實了索坦代替a干擾素作為晚期腎癌一線治療的療效。該試驗入組750例晚期腎癌患者,隨機接受舒尼替尼或a干擾素,主要研究終點為PFS。數據顯示 ,舒尼替尼組的中位PFS明顯長於a干擾素組(11 VS 5個月;P<0.001),ORR也顯著提高(47% VS 12% ; P<0.000001),OS分別為26.4個月和21.8個月(P=0.051)。國內索坦Ⅳ期臨床研究表明中國人效果更優,中位PFS 14.2個月,中位OS 30.7個月。毒副作用:Ⅲ、Ⅳ級的不良反應發生率分別為手足皮膚反應6-17%,腹瀉4-9%,高血壓8-12%,血小板減少10-23%,中性粒細胞減少15-18%,心臟射血分數下降2-3%。
2 索拉菲尼 (多吉美 sorafenib)
索拉非尼(sorafenib)治療轉移性腎癌多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究(TARGET)顯示,與安慰劑相比,索拉非尼可顯著延長轉移性腎癌患者中位無疾病進展生存期(pro―gress free survival,PFS)(5.5個月對2.8個月,P<0.01),並顯著延長總生存期(overall survival,OS) (17.8個月對14.3個月,P=0.0287)。最常見的Ⅲ、Ⅳ級不良反應包括手足皮膚反應6%,腹瀉3%,高血壓4%,血小板減少1%,中性粒細胞減少5%。
3 依維莫司(飛尼妥 Everolimus,RAD001)
國外多中心隨機雙盲安慰劑對照III期臨床研究RECORD-1,評價了依維莫司對mRCC的療效, 結果顯示,安慰劑組中位PFS為1.9個月,依維莫司治療組中位PFS為4.9個月,依維莫司治療組中位PFS延長顯著。REACT研究為來自34個國家1367例VEGF/TKI治療失敗患者參與的依維莫司療效和安全性評價研究,結果顯示,依維莫司毒副作用並無顯著增加,但療效依然保持,最常見的Ⅲ、Ⅳ級不良反應為貧血4%、口腔炎5%、高血糖15%及肺炎4%。
4 阿昔替尼(Axitinib)
在二線治療mRCC患者的AXIS研究中,阿昔替尼相對索拉非尼可顯著延長轉移性腎癌患者中位無疾病進展生存期PFS(6.7個月對4.7個月,P<0.0001)。最常見Ⅲ、Ⅳ級不良反應為高血壓16%、手足皮膚反應5%、血小板減少1%,中性粒細胞減少1%。
二、晚期腎癌靶向治療推薦
在國外的治療指南中,索坦、多吉美多數被推薦為晚期腎癌一線治療,而阿昔替尼及依維莫司被推薦為二線治療。2012年美國NCCN腎癌指南對復發或無法切除的Ⅳ期腎癌(透明細胞為主型),將索坦推薦為一線治療,其證據水平為l類證據;對特定的透明細胞多吉美推薦為一線治療,其證據水平為2A類證據;將依維莫司、阿昔替尼、多吉美推薦為二線治療。對於非透明細胞為主型,推薦依維莫司、多吉美、索坦為一線治療,其證據水平為2A類證據。
對於臨床一線的富有經驗的醫生,一般來說除了從腫瘤的病理類型、藥物的療效副作用考慮外,還要結合患者合併症等方面來綜合考慮,在取得療效的同時,儘量避免減少藥物副作用對患者生活質量的影響。例如於甲狀腺功能紊亂、LVEF明顯下降、慢性心臟疾病(慢性心衰、冠心病等)、嚴重高血壓未控制等舒尼替尼應慎用;索拉非尼引起的手足皮膚反應和胃腸道毒副反應發生率高,不適用慢性消化道疾病的患者;對於肺功能較差、肺炎或其他活動性感染者,依維莫司貝應慎用。
總之,靶向治療是目前治療晚期腎癌最有效的方法;選擇靶向藥物時要綜合考慮藥物的療效副作用、腫瘤的病理類型危險程度及患者合併症等諸多方面,才能實現治療的個體化、患者受益的最大化。其中,需要強調的一點,靶向藥物治療是複雜的,循證的、不斷髮展的,對於每個個體,要具體問題具體分析。