肌層浸潤性膀胱腫瘤的新輔助化療(轉載)

肌層浸潤性膀胱腫瘤的新輔助化療

摘要：以鉑類為基礎的新輔助化療能降低肌層浸潤膀胱腫瘤的分期，增加患者的生存期，併為患者提供保留膀胱的可能，所以其中新輔助化療吉西他濱聯合順鉑方案逐漸成為治療肌層浸潤性膀胱腫瘤的標準方案之一。本文就在肌層浸潤性膀胱腫瘤中應用新輔助化療作一綜述。上海仁濟醫院泌尿科陳海戈

Abstract:The neoadjuvant chemotherapy combined cisplatin can down-stage the stage of the muscle-invasive bladder cancer, prolong the patients’ survivals and have the opportunity for preservating the bladder. Neoadjuvant gemcitabine and cisplatin has become one of the standard therapies for muscle-invasive bladder cancer. In this review, neoadjuvant chemotherapy in the muscle-invasive bladder cancer was presented.

關鍵詞：新輔助化療，膀胱腫瘤

Key word: neoadjuvant chemotherapy, bladder carcinoma

膀胱腫瘤是最為常見的泌尿科惡性腫瘤，其中肌層浸潤(T2,T3,T4a)的佔其中的大部分。自1962年Whitman和Marshall首次提出膀胱腫瘤的現代根治術以來，根治術後膀胱腫瘤復發的機率仍然相當高，而且腫瘤的分期與侵犯的淋巴結數是兩個獨立的影響膀胱腫瘤復發的危險因素。降低腫瘤分期則有助於改善膀胱腫瘤患者的預後。腫瘤復發的主要原因是存在著微小轉移灶。因此在接受手術的同時，針對全身系統的輔助化療可以被用於來消滅微小轉移灶，而在術前進行新輔助化療則逐漸被人們所接受。

一、新輔助化療的特點及優勢

在局部治療前給予新輔助化療能減小原發腫瘤的體積，控制微小的轉移灶。這對於肌層浸潤的膀胱腫瘤患者特別重要，因為半數的肌層浸潤性膀胱腫瘤患者已有隱性的微轉移灶。值得指出的是，在進行全膀胱切除或放射治療之前，患者的一般情況較為良好，多能耐受化療，這也為更好地治療腫瘤提供了方便。

目前並無證據顯示給予新輔助化療會增加原發腫瘤進展的危險性。歐洲癌症及治療研究組織和英國醫學研究委員會[1]的976例隨機對照試驗顯示應用3週期的順鉑、甲氨蝶呤和長春花鹼聯合化療方案組比未接受化療組只提高5.5%的3年生存率，中位生存時間也只提高6.5個月。但此項試驗也指出無論是先接受新輔助化療組還是直接接受根治性手術組，兩組因腫瘤進展而無法承受手術的人數比例相似，並無統計學上的差異。

一項國外的Meta分析[2]指出，新輔助化療對肌層浸潤的膀胱腫瘤患者有著良好的效果，這個效果在以鉑類為基礎的聯合化療中最為明顯。聯合化療能減少13%的死亡風險，5年生存率上升5%（P=0.016）。聯合化療能對無病生存、局部無瘤生存和無轉移灶生存均有益。聯合化療的效果能不依賴局部治療的方法，無論是全切術、放療還是放療加全切術，這些都有著相似的化療收益。同時，也指出不支持單用鉑類作為化療方案，單用鉑類和聯合化療兩組間有著顯著的差異（P=0.004）。

二、新輔助化療的方案及其療效

1、MVAC

甲氨蝶呤、長春花鹼、阿黴素聯合順鉑（MVAC）方案最早是用於腫瘤患者全膀胱切術後的輔助化療中。一項非隨機的試驗中表明在以鉑類為基礎的MVAC聯合化療方案中對於有轉移的患者，其化療反應率高達70%。[3]在另一個隨機試驗中提出在腫瘤轉移患者中MVAC四藥聯合方案比單用順鉑有更好的反應率，5年無進展生存期為3.4%。[4]先後兩項試驗發現MVAC方案無論是在局部或是轉移的膀胱腫瘤患者中有著較高的反應率，隨機試驗也確認MVAC方案比單用順鉑或者順鉑加環磷酰胺、阿黴素更有效。[5,6]MVAC的新輔助化療能讓肌層浸潤的膀胱腫瘤患者保留膀胱和無病生存長達十年之久。

Grossman[7]等人的一項對照試驗明確指出應用MVAC聯合化療能減少膀胱腫瘤患者膀胱標本中殘留腫瘤，並提高與此相關的生存期，中位生存時間可提高21個月。與單純全膀胱切除組相比，先進行MVAC新輔助化療後加以全膀胱切除組能減少33%死亡風險。MVAC新輔助化療得到如此的生存收益與將腫瘤降級到pT0相關。新輔助化療組有48例（38%）在術中標本未發現腫瘤，其中26例入組時為T2，22例入組時為T3、T4a；而未行化療的單純手術切除組僅為15%（P＜0.001），與此相關的5年生存率為85%。化療降級並不是指導選擇新輔助化療的唯一標準，因為聯合化療組中手術切除標本中有殘留腫瘤的與單純手術切除組中有殘留腫瘤的中位生存時間是一樣的。

MVAC組中1/3的患者出現血液和胃腸道反應，但所有患者最終都恢復且無治療相關性死亡。更重要的是，MVAC方案既不會影響患者耐受全切術的機會，也不會增加死亡或手術相關的併發症。[7]

2、GC

有研究顯示，吉西他濱對尿路上皮腫瘤的患者是安全有效的，也有研究證實吉西他濱對順鉑有協同作用。[8,9] 吉西他濱聯合順鉑（GC）方案有著更好的耐受性，有學者提出採用三週給藥的方法提升血藥濃度，增強療效。採用GC方案也不會增加因12周的化療導致疾病進展而無法手術。[10]

Dash[11]等人的一項回顧性研究顯示採用GC方案能降低腫瘤分級，並且在延長無病生存時間以及縮小或消滅殘留灶方面與MVAC方案相似。應用四周期的GC方案後，39例患者中36%降級到pT2以下，26%降級到pT0；與之相比，MVAC方案分別為35%、28%。所有降級到pT2以下患者的無病中位生存時間達到了30個月。

Von der Maase[12]等人在一項長期對照試驗中提出與MVAC方案相比GC方案能提供相似的生存期，並且有更好的安全性和耐受性。在化療反應率上，GC組為49%，MVAC組為46%。GC組的毒性死亡率是1%，MVAC組則為3%。MVAC組較GC組有更多的中性粒細胞減少以及因此出現的發熱和敗血症，以及重度黏膜炎、脫髮等。鑑於GC方案的這種優勢，目前正在進行的多項研究旨在探討GC方案能否成為新輔助化療的標準方案。

3、紫杉醇類聯合鉑類

Bimias[13]等人提出應用3週期的多西他賽聯合順鉑(TC)方案加膀胱切除術可實現60.34%的5年生存率和57.11%的5年無進展生存期。15例（30%）出現白細胞減少的毒性反應，其次為貧血和便秘。在MVAC方案中常見的血栓形成和胃炎在此項試驗中並未觀察到。

也有學者提出紫杉醇、卡鉑和吉西他濱（PCaG）方案用以新輔助化療，分別在T2T3和T4的患者中可實現化療反應率為70.1%和78.4%。但共計79%患者出現血液系統的毒性；7例在化療及根治性切除術後死亡，一例被證明是化療引起的。[14]應用紫杉醇類聯合鉑類作為新輔助化療的方案尚不成熟，有待更多的隨機對照試驗來觀察其的毒性反應以及能否確切提高患者的生存期。

北美及歐洲現已進行的多項試驗包括在MVAC或者GC方案中聯合舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼（dasatinib）或厄洛替尼（erlotinib）等作為新輔助化療的聯合藥物來嘗試能否獲得更好的生存期，能否篩選出對聯合化療敏感的患者。[15]正在進行的這些應用分子生物學藥物的臨床試驗為個體化治療膀胱腫瘤患者及增加化療反應提供了可能。

三、新輔助化療與保留膀胱

部分對化療敏感的腫瘤患者如果在新輔助化療之後得到完全反應，甚至能保留其膀胱，對患者及臨床醫師來說無疑是值得考慮的選擇。與其他腫瘤相比，膀胱腫瘤在新輔助化療後應用放療或積極的TURBt可選擇保留膀胱。[16]

Sternberg[17]等對104例T2~T4膀胱腫瘤患者行3週期的MVAC新輔助化療，然後僅進行TURBt為52例，其中腫瘤分期降至T049例，平均隨訪56個月，31例（60%）健在，23例（44%）擁有完整膀胱。52例接受TURBt的患者中18例（35%）無復發或進展。病理證實對新輔助化療完全有效的患者，術後再次化療，5年生存率為69.0%，而新輔助化療後仍然為浸潤性的5年生存率只有26%。此研究表明了對於新輔助化療有反應的患者，能對其提供保留膀胱的治療方式。

Herr[18]等對111例進行MVAC方案新輔助化療的研究發現60例（54%）達到完全反應T0，其中28例僅接受了TURBt，15例部分切除，17例全部切除。6例最終死亡，其中包括4例（9%）是由於新腫瘤。24例（56%）在5~96月間腫瘤復發，浸潤性13例（30%），表淺性11例（26%）。在以MVAC新輔助化療後達到T0的大部分人能在化療後保留膀胱長達10年之久，但仍有新腫瘤發生的危險。故而在新輔助化療後選擇保留膀胱的患者必須接受更為頻繁地評估和多項侵入性的檢查方法來排除復發，必要時可行手術切除膀胱。

一項回顧性的研究報道了63例接受GC方案新輔助化療的患者最終拒絕進行膀胱切除術的生存結果，所有患者隨訪時間均超過5年，中位隨訪時間為86個月。40例（64%）存活，其中54%有完整的有功能的膀胱；19例（30%）為浸潤性復發。選擇對化療有反應的膀胱腫瘤患者是實行保留膀胱的基礎。單個腫瘤（P＜0.001）、＜5cm的腫瘤（P=0.01）、特別是再次分級時TURBt能完全切除浸潤肌層的腫瘤（P=0.02）則可有顯著的更為良好的預後[23]。此外，Sternberg[17]的多中心三期臨床試驗中還顯示了27例老年（≥70歲）患者的中位生存時間為90月（7.5年）；其中保留膀胱的5年生存率為67%，有著109個月的中位生存時間；47%保留了完整的膀胱。在老年患者中，也符合整體的趨勢，即對化療有效的5年生存率遠高於無效的患者（68%比37%）。老年（≥70歲）並非保留膀胱的絕對禁忌。

值得注意的是，Sternberg[17]的研究中 13例接受部分膀胱切除術的患者，2例為表淺性腫瘤復發，3例為進展性腫瘤復發。此組的中位隨訪時間高達88個月，5年生存期為69%；2例因其他原因在第8年和第12年死亡，死亡時仍保留完整的膀胱。4例仍然存活，並帶有正常功能的膀胱。

新輔助化療後保留膀胱具有減少手術，不必進行尿流改道和保留性功能、提高生活質量的優勢，但也有研究表明保留膀胱與根治性切除相比兩者的生存率相似。[20,21]儘管最新版美國國家癌症網絡（NCCN）膀胱腫瘤治療指南中指出，在T2和T3的患者中可以結合化療後若無白細胞減少可選擇保留膀胱，但此治療方案仍然需要大樣本量的前瞻性隨機對照試驗來比較新輔助化療之後選擇保留膀胱或根治術的生存期。同時，也需要更多的證據表明膀胱部分切除是可以考慮的保留膀胱方案。

目前以鉑類為基礎的新輔助化療能降低腫瘤分級，提高生存期，並且可選擇對接受新輔助化療後能有完全反應的部分患者在密切地檢測下實行保留膀胱；但提升5%的5年總體生存率仍然有限，需要研究更好的聯合方案或藥物以及依靠特異性的腫瘤標誌物從而實行真正的個體化治療。目前正大規模開展與研究應用分子生物學藥物聯合傳統鉑類的化療方案或許能為以後實施個體化治療提供有力的依據。對於大部分患者而言，新輔助化療加全膀胱切除、盆腔淋巴結清掃目前可成為治療肌層浸潤膀胱腫瘤的標準治療方案。

膀胱腫瘤是最為常見的泌尿科惡性腫瘤，其中肌層浸潤(T2,T3,T4a)的佔其中的大部分。自1962年Whitman和Marshall首次提出膀胱腫瘤的現代根治術以來，根治術後膀胱腫瘤復發的機率仍然相當高，而且腫瘤的分期與侵犯的淋巴結數是兩個獨立的影響膀胱腫瘤復發的危險因素。降低腫瘤分期則有助於改善膀胱腫瘤患者的預後。腫瘤復發的主要原因是存在著微小轉移灶。因此在接受手術的同時，針對全身系統的輔助化療可以被用於來消滅微小轉移灶，而在術前進行新輔助化療則逐漸被人們所接受。

一、新輔助化療的特點及優勢

在局部治療前給予新輔助化療能減小原發腫瘤的體積，控制微小的轉移灶。這對於肌層浸潤的膀胱腫瘤患者特別重要，因為半數的肌層浸潤性膀胱腫瘤患者已有隱性的微轉移灶。值得指出的是，在進行全膀胱切除或放射治療之前，患者的一般情況較為良好，多能耐受化療，這也為更好地治療腫瘤提供了方便。

目前並無證據顯示給予新輔助化療會增加原發腫瘤進展的危險性。歐洲癌症及治療研究組織和英國醫學研究委員會[1]的976例隨機對照試驗顯示應用3週期的順鉑、甲氨蝶呤和長春花鹼聯合化療方案組比未接受化療組只提高5.5%的3年生存率，中位生存時間也只提高6.5個月。但此項試驗也指出無論是先接受新輔助化療組還是直接接受根治性手術組，兩組因腫瘤進展而無法承受手術的人數比例相似，並無統計學上的差異。

一項國外的Meta分析[2]指出，新輔助化療對肌層浸潤的膀胱腫瘤患者有著良好的效果，這個效果在以鉑類為基礎的聯合化療中最為明顯。聯合化療能減少13%的死亡風險，5年生存率上升5%（P=0.016）。聯合化療能對無病生存、局部無瘤生存和無轉移灶生存均有益。聯合化療的效果能不依賴局部治療的方法，無論是全切術、放療還是放療加全切術，這些都有著相似的化療收益。同時，也指出不支持單用鉑類作為化療方案，單用鉑類和聯合化療兩組間有著顯著的差異（P=0.004）。

二、新輔助化療的方案及其療效

1、MVAC

甲氨蝶呤、長春花鹼、阿黴素聯合順鉑（MVAC）方案最早是用於腫瘤患者全膀胱切術後的輔助化療中。一項非隨機的試驗中表明在以鉑類為基礎的MVAC聯合化療方案中對於有轉移的患者，其化療反應率高達70%。[3]在另一個隨機試驗中提出在腫瘤轉移患者中MVAC四藥聯合方案比單用順鉑有更好的反應率，5年無進展生存期為3.4%。[4]先後兩項試驗發現MVAC方案無論是在局部或是轉移的膀胱腫瘤患者中有著較高的反應率，隨機試驗也確認MVAC方案比單用順鉑或者順鉑加環磷酰胺、阿黴素更有效。[5,6]MVAC的新輔助化療能讓肌層浸潤的膀胱腫瘤患者保留膀胱和無病生存長達十年之久。

Grossman[7]等人的一項對照試驗明確指出應用MVAC聯合化療能減少膀胱腫瘤患者膀胱標本中殘留腫瘤，並提高與此相關的生存期，中位生存時間可提高21個月。與單純全膀胱切除組相比，先進行MVAC新輔助化療後加以全膀胱切除組能減少33%死亡風險。MVAC新輔助化療得到如此的生存收益與將腫瘤降級到pT0相關。新輔助化療組有48例（38%）在術中標本未發現腫瘤，其中26例入組時為T2，22例入組時為T3、T4a；而未行化療的單純手術切除組僅為15%（P＜0.001），與此相關的5年生存率為85%。化療降級並不是指導選擇新輔助化療的唯一標準，因為聯合化療組中手術切除標本中有殘留腫瘤的與單純手術切除組中有殘留腫瘤的中位生存時間是一樣的。

MVAC組中1/3的患者出現血液和胃腸道反應，但所有患者最終都恢復且無治療相關性死亡。更重要的是，MVAC方案既不會影響患者耐受全切術的機會，也不會增加死亡或手術相關的併發症。[7]

2、GC

有研究顯示，吉西他濱對尿路上皮腫瘤的患者是安全有效的，也有研究證實吉西他濱對順鉑有協同作用。[8,9] 吉西他濱聯合順鉑（GC）方案有著更好的耐受性，有學者提出採用三週給藥的方法提升血藥濃度，增強療效。採用GC方案也不會增加因12周的化療導致疾病進展而無法手術。[10]

Dash[11]等人的一項回顧性研究顯示採用GC方案能降低腫瘤分級，並且在延長無病生存時間以及縮小或消滅殘留灶方面與MVAC方案相似。應用四周期的GC方案後，39例患者中36%降級到pT2以下，26%降級到pT0；與之相比，MVAC方案分別為35%、28%。所有降級到pT2以下患者的無病中位生存時間達到了30個月。

Von der Maase[12]等人在一項長期對照試驗中提出與MVAC方案相比GC方案能提供相似的生存期，並且有更好的安全性和耐受性。在化療反應率上，GC組為49%，MVAC組為46%。GC組的毒性死亡率是1%，MVAC組則為3%。MVAC組較GC組有更多的中性粒細胞減少以及因此出現的發熱和敗血症，以及重度黏膜炎、脫髮等。鑑於GC方案的這種優勢，目前正在進行的多項研究旨在探討GC方案能否成為新輔助化療的標準方案。

3、紫杉醇類聯合鉑類

Bimias[13]等人提出應用3週期的多西他賽聯合順鉑(TC)方案加膀胱切除術可實現60.34%的5年生存率和57.11%的5年無進展生存期。15例（30%）出現白細胞減少的毒性反應，其次為貧血和便秘。在MVAC方案中常見的血栓形成和胃炎在此項試驗中並未觀察到。

也有學者提出紫杉醇、卡鉑和吉西他濱（PCaG）方案用以新輔助化療，分別在T2T3和T4的患者中可實現化療反應率為70.1%和78.4%。但共計79%患者出現血液系統的毒性；7例在化療及根治性切除術後死亡，一例被證明是化療引起的。[14]應用紫杉醇類聯合鉑類作為新輔助化療的方案尚不成熟，有待更多的隨機對照試驗來觀察其的毒性反應以及能否確切提高患者的生存期。

北美及歐洲現已進行的多項試驗包括在MVAC或者GC方案中聯合舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼（dasatinib）或厄洛替尼（erlotinib）等作為新輔助化療的聯合藥物來嘗試能否獲得更好的生存期，能否篩選出對聯合化療敏感的患者。[15]正在進行的這些應用分子生物學藥物的臨床試驗為個體化治療膀胱腫瘤患者及增加化療反應提供了可能。

三、新輔助化療與保留膀胱

部分對化療敏感的腫瘤患者如果在新輔助化療之後得到完全反應，甚至能保留其膀胱，對患者及臨床醫師來說無疑是值得考慮的選擇。與其他腫瘤相比，膀胱腫瘤在新輔助化療後應用放療或積極的TURBt可選擇保留膀胱。[16]

Sternberg[17]等對104例T2~T4膀胱腫瘤患者行3週期的MVAC新輔助化療，然後僅進行TURBt為52例，其中腫瘤分期降至T049例，平均隨訪56個月，31例（60%）健在，23例（44%）擁有完整膀胱。52例接受TURBt的患者中18例（35%）無復發或進展。病理證實對新輔助化療完全有效的患者，術後再次化療，5年生存率為69.0%，而新輔助化療後仍然為浸潤性的5年生存率只有26%。此研究表明了對於新輔助化療有反應的患者，能對其提供保留膀胱的治療方式。

Herr[18]等對111例進行MVAC方案新輔助化療的研究發現60例（54%）達到完全反應T0，其中28例僅接受了TURBt，15例部分切除，17例全部切除。6例最終死亡，其中包括4例（9%）是由於新腫瘤。24例（56%）在5~96月間腫瘤復發，浸潤性13例（30%），表淺性11例（26%）。在以MVAC新輔助化療後達到T0的大部分人能在化療後保留膀胱長達10年之久，但仍有新腫瘤發生的危險。故而在新輔助化療後選擇保留膀胱的患者必須接受更為頻繁地評估和多項侵入性的檢查方法來排除復發，必要時可行手術切除膀胱。

一項回顧性的研究報道了63例接受GC方案新輔助化療的患者最終拒絕進行膀胱切除術的生存結果，所有患者隨訪時間均超過5年，中位隨訪時間為86個月。40例（64%）存活，其中54%有完整的有功能的膀胱；19例（30%）為浸潤性復發。選擇對化療有反應的膀胱腫瘤患者是實行保留膀胱的基礎。單個腫瘤（P＜0.001）、＜5cm的腫瘤（P=0.01）、特別是再次分級時TURBt能完全切除浸潤肌層的腫瘤（P=0.02）則可有顯著的更為良好的預後[23]。此外，Sternberg[17]的多中心三期臨床試驗中還顯示了27例老年（≥70歲）患者的中位生存時間為90月（7.5年）；其中保留膀胱的5年生存率為67%，有著109個月的中位生存時間；47%保留了完整的膀胱。在老年患者中，也符合整體的趨勢，即對化療有效的5年生存率遠高於無效的患者（68%比37%）。老年（≥70歲）並非保留膀胱的絕對禁忌。

值得注意的是，Sternberg[17]的研究中 13例接受部分膀胱切除術的患者，2例為表淺性腫瘤復發，3例為進展性腫瘤復發。此組的中位隨訪時間高達88個月，5年生存期為69%；2例因其他原因在第8年和第12年死亡，死亡時仍保留完整的膀胱。4例仍然存活，並帶有正常功能的膀胱。

新輔助化療後保留膀胱具有減少手術，不必進行尿流改道和保留性功能、提高生活質量的優勢，但也有研究表明保留膀胱與根治性切除相比兩者的生存率相似。[20,21]儘管最新版美國國家癌症網絡（NCCN）膀胱腫瘤治療指南中指出，在T2和T3的患者中可以結合化療後若無白細胞減少可選擇保留膀胱，但此治療方案仍然需要大樣本量的前瞻性隨機對照試驗來比較新輔助化療之後選擇保留膀胱或根治術的生存期。同時，也需要更多的證據表明膀胱部分切除是可以考慮的保留膀胱方案。

目前以鉑類為基礎的新輔助化療能降低腫瘤分級，提高生存期，並且可選擇對接受新輔助化療後能有完全反應的部分患者在密切地檢測下實行保留膀胱；但提升5%的5年總體生存率仍然有限，需要研究更好的聯合方案或藥物以及依靠特異性的腫瘤標誌物從而實行真正的個體化治療。目前正大規模開展與研究應用分子生物學藥物聯合傳統鉑類的化療方案或許能為以後實施個體化治療提供有力的依據。對於大部分患者而言，新輔助化療加全膀胱切除、盆腔淋巴結清掃目前可成為治療肌層浸潤膀胱腫瘤的標準治療方案。

參考文獻：

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