甚麼是難治性復發肝腫瘤的肝移植

　　【摘要】 目的：探討難治性復發肝腫瘤行肝移植的難點及圍手術期處理注意事項。
　　方法：總結2003年9月至2005年6月我科施行的31例肝移植，其中難治性復發肝腫瘤15例（A組），其餘16例術前未接受任何有創治療（B組），分析兩組術前治療情況、術中探查情況、病肝遊離時間、無肝期時間、術中出血、輸血及止血藥物使用情況、手術死亡率、術後腎上腺糖皮質激素的減撤及化療等情況。
　　結果：A組術中病肝遊離時間、無肝期時間明顯較B組長，出血、輸血量及止血藥物的用量均明顯大於B組，手術死亡2例均為A組病例。術後存活的肝癌病例均行全身化療，腎上腺糖皮質激素於3個月內停藥，至今有2例肝癌復發及肺部轉移，該2例移植前均有肝靜脈癌栓。
　　結論：難治性復發肝腫瘤的肝移植較一般肝移植手術難度大，對術者要求更高，術中監護和補充凝血因子極為重要。圍手術期抗腫瘤治療、術後儘早減撤腎上腺糖皮質激素對術後無瘤生存有積極意義。
　　【關鍵詞】肝腫瘤；復發；肝移植；化療
　　肝癌及部分良性肝腫瘤行手術切除後復發，經各種方法治療後再無其他有效治療方法可選擇，定為難治性復發肝腫瘤。我科自2003年9月至2005年6月行肝移植31例，其中難治性復發肝腫瘤15例，經統計術中病肝遊離時間、無肝期時間、出血、輸血量及止血藥物的使用量、手術死亡率，發現難治性復發肝腫瘤行肝移植術難度大，風險明顯高於其他終末期肝病的肝移植術。經初步探索發現，難治性復發肝腫瘤行肝移植術治療是唯一有效的治療方法。
　　１、資料和方法
　　1.1一般資料
　　2003年9月至2005年6月我科施行肝移植31例，其中複發性多發性肝腺瘤1例，Wilson病1例，膽汁性肝硬化1例，肝炎後肝硬化3例，原發性肝癌11例，複發性肝癌14例。診斷依據為臨床表現、影像學資料、血清AFP及病理結果。將移植前接受過2次肝切除治療的1例複發性肝腺瘤及14例經各種治療後的複發性肝癌納入難治性復發肝腫瘤組（A組），男14例、女1例，年齡44.5±12.3歲，肝功能ChildA級12例、B級3例。將移植前未接受有創治療的16例作為對照組（B組），男15例、女1例，年齡46.6±12.5歲，肝功能ChildA級8例、B級8例。將上述病例分兩組進行統計分析，一般情況見表1。A組術前接受治療的情況見表2。
　　1.2治療方法
　　1.2.1手術方式
　　26例行經典式原位肝移植術，5例行背馱式原位肝移植術。3例放置膽道T型管。兩組各有1例行膽腸吻合重建膽道，並放置吻合口支撐管經空腸袢隧道行外引流；
　　1.2.2術前化療
　　14例肝癌均予卡培他濱1.0口服2/日，持續給藥直至肝移植；
　　1.2.3術中化療
　　無肝期靜滴5-氟尿嘧啶0.5，靜推絲裂黴素10mg；
　　1.2.4術後化療
　　術後3周開始全身化療。肝細胞癌化療方案為：奧沙利鉑85mg/m2+5％GS500ml靜滴4小時，液體沖洗管道後推注亞葉酸鈣300mg，再靜滴5-氟尿嘧啶750mg維持8-10小時，每2週一次，共6次。膽管細胞癌化療方案為：鹽酸吉西他濱1000mg靜滴，5-氟尿嘧啶1000mg靜推，每週1次，共3次；
　　1.2.5激素減撤
　　肝移植術後第1天靜脈注射甲基強的松龍總量200mg，每日遞減40mg，惡性腫瘤1周後改口服強的松片每日20mg，2周後強的松片每日15mg，1月後改成10mg，2月後改成5mg，滿3個月停用激素，而良性疾病移植後激素用滿1年；
　　1.3觀察指標
　　比較兩組術中病肝遊離時間、無肝期時間、出血量及止血藥物的用量和手術死亡率；
　　1.4統計學處理
　　兩組間計量資料比較採用t檢驗。
　　2、結果
　　2.1　A組術中探查均伴有廣泛的腹腔粘連、嚴重的側支循環建立及不同程度的解剖結構改變；
　　2.2　A組術中病肝遊離時間為190.7±41.5min，B組為130±13.6min。（p<0.05）；
　　A組術中無肝期時間為104.7±30.8min，B組為76±12.5min。（p<0.05）；
　　2.3　A組術中出血量為8637.3±5311.4ml，B組為2135±706.3ml。（p<0.05）；
　　2.4　兩組術中止血藥物用量；
　　2.5  A組中有2例於術後1周和3周分別死於急性腎功能衰竭和感染性休克繼發多臟器功能衰竭。存活的肝癌患者都完成了或將要進行術後化療，最長1例已無瘤生存14月餘。有2例分別於移植後1月餘和2月出現肝癌復發和肺部轉移，該2例移植前均有肝靜脈癌栓。另1例複發性肝腺瘤未出現腫瘤復發。
　　3、討論
　　複發性肝腫瘤中絕大多數為肝癌，近來報道肝癌切除術後的5年無瘤生存率僅為10.5％[1]。肝癌的高複發率直接影響到肝癌的預後。複發性肝癌經多次肝切除、肝動脈化療栓塞和無水酒精注射治療後療效越來越差，腫瘤難以控制且肝功能也隨之惡化，進一步的治療成為非常棘手的難題。如今，隨著肝移植技術的成熟和普及，肝移植術已成為肝腫瘤的重要治療手段之一。尤其對於肝功能失代償的肝腫瘤來說，肝移植已成為首選的治療方法。Martinez AD等[2]報道肝癌行肝移植的手術死亡率為27.5％，肝癌複發率為18.8％。Figueras J等[3]報道120例肝癌肝移植術後1、3、5年無瘤生存率分別達到83％、72％和60％。但是經過各種反覆治療後的復發肝腫瘤行肝移植的相關報道不多，這可能與此類病例病情複雜、腫瘤多為多發、手術難度大、預後差有關。對這部分病人來說，肝移植是最後唯一有效的治療手段。
　　本組病例中有15例術前已經過肝切除、肝動脈化療栓塞、無水酒精注射治療，腫瘤仍無法控制，其中肝癌的預期生存時間均不超過2個月。作者認為，複發性肝腫瘤的肝移植指徵為：（1）腫瘤復發伴肝功能失代償，無法進行其他有效治療者；（2）復發肝癌伴門靜脈癌栓未侵犯門靜脈主幹；（3）明確無肝外轉移灶；（4）用其他治療方法不能奏效者。通過術中探查情況及出血量對照可以看出難治性復發肝腫瘤行肝移植的難點有：（1）多次手術、肝動脈化療栓塞及無水酒精注射致肝周粘連廣泛緻密，肝功能損害嚴重，代償差、門脈壓力高，所以遊離病肝困難，創面大，出血多，因此A組病肝遊離時間明顯較B組長，無肝期A組比B組需更多的時間進行創面止血；（2）肝後下腔靜脈和第一肝門解剖結構和位置改變易導致術中誤傷引起大出血，A組中有1例第二肝門瘢痕粘連致解剖結構不清，在遊離肝上腔靜脈時剪破下腔靜脈側壁，2分鐘內出血1000ml，病人血壓迅速降至60/40mmHg，即刻給予兩路加壓輸血，同時食指拇指捏住破口遠心端行修補才化解了險情。術中出血量的比較也反映出難治性復發肝腫瘤的手術難度及風險遠大於一般肝移植手術，不僅要求術者有嫻熟的血管吻合技術，更要有豐富的肝切除經驗和堅實的肝臟解剖基礎。
　　難治性復發肝腫瘤行肝移植的主要問題是病肝切除難度大，切肝時往往遇到大出血，故經常需大量輸血。及時補充各種凝血因子、抑肽酶以改善凝血功能和抑制纖溶亢進尤為重要。凝血酶原複合物及纖維蛋白原是臨床常用的止血藥物，往往難以獲得明顯止血效果。而激活的重組凝血因子Ⅶ與組織因子結合激活凝血因子Ⅹ，被激活的凝血因子Ⅹ觸發凝血酶原複合物向凝血酶轉換，再通過纖維蛋白原向纖維蛋白轉換而形成血栓，對控制術中大量滲血有明顯療效。抑肽酶所起的作用是抑制纖溶酶降解纖維蛋白，減少血栓的溶解。這些藥物的聯合應用能有效減少大面積創面的滲血。由於A組的失血量較多，所以凝血因子的補充也相應較B組多。
　　為了減少肝癌肝移植術後的復發，作者對所有肝癌病例進行了圍手術期化療。術前TACE能否延長肝移植後病人的生存時間目前尚無定論，而且TACE可能造成病肝充血水腫、肝動脈內膜損傷，增加肝移植術後併發症，所以術前不再行TACE而代之以口服卡培他濱。卡培他濱是一種新型氟尿嘧啶藥物，對消化道惡性腫瘤有效，給藥便利，毒副反應較小。本組病例術前服用卡培他濱後未發現加重肝功能損害。術中無肝期經外周靜脈給予氟尿嘧啶及絲裂黴素可以殺滅循環血液中的腫瘤細胞。考慮到大多數復發肝癌術前已行TACE治療，可能出現腫瘤耐藥，所以術後我們選用奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣行預防性化療。對於病理為膽管細胞癌的病人則用相對敏感的吉西他濱行術後化療。經上述處理，除2例術後死亡、移植前有肝靜脈癌栓的2例復發轉移外，其餘病人均無瘤生存。
　　Mazzaferre V等[4]報道，肝移植治療肝癌後3~6個月內停用類固醇製劑肝癌複發率最低。如術後接受長期類固醇治療，肝癌復發的危險性幾乎增加4倍[5]。本組病例的糖皮質激素均早期減量，於術後滿3個月停藥，僅有2例發生肝癌復發或轉移，而且血管癌栓對此有很大影響。
　　難治性復發肝腫瘤的肝移植治療目前還剛剛起步，遠期療效需進一步觀察，各種降低移植後腫瘤複發率的措施也在不斷的探索中。作者認為肝移植是難治性復發肝腫瘤迄今唯一有效的治療方法。