肝癌肝移植術後隨訪與術後腫瘤復發的防治

　　1、肝癌肝移植概況
　　原發性肝癌包括為肝細胞性肝癌、膽管細胞癌和兩者的混合細胞癌。我國原發性肝癌發病率達80/100萬，因就診時大多屬中晚期，且80％以上的病人合併肝硬化，實際手術切除率<30％，術後複發率>70％。
　　肝移植術已被世界衛生組織（WHO）宣佈為治療各種肝病終末期唯一有效的手段。肝移植作為治療肝癌的較為有效的手段，具有徹底根治腫瘤的同時又治癒肝硬化的特點，在肝癌外科治療上有著傳統肝切除無可比擬的優勢。然而，術後腫瘤的復發和轉移又影響著肝移植術治療肝癌的療效，制約著肝移植術在治療肝癌領域的發展。因此，如何選擇合理的病例，降低肝癌移植術後腫瘤的復發成為我國肝移植臨床上亟待解決的問題。而由於膽管細胞癌肝移植的效果差，術後複發率高，目前不推薦行肝移植術。
　　對於肝細胞性肝癌肝移植適應症的選擇，Milan標準（單個腫瘤直徑<5cm；或不超過3個腫瘤，每個腫瘤直徑<3cm；無血管侵犯和淋巴結轉移）現已被大多數移植中心採用，其術後5年生存率超過70％。1998年，美國國家器官協作網(UNOS)正式將其定為肝癌肝移植患者的選擇標準。但是，由於其過於嚴格，導致眾多肝細胞肝癌患者失去了移植機會。因此，不斷有新的標準問世。
　　2、肝癌肝移植術後腫瘤復發的預防
　　2.1、術前預防
　　選擇合適的適應證是預防肝癌肝移植術後復發的最主要因素。對於已經列入移植等待名單的肝癌患者，如果等待供肝時間過長，可能會因為腫瘤生長而增加一直後腫瘤復發的機會。因而，對估計等待時間超過1個月的患者，為控制腫瘤發展，可選擇以下治療：肝動脈化療栓塞（TACE）為肝癌患者非手術治療的常規首選方法；無水酒精注射（PEI）適合於腫瘤≤3cm、腫瘤數目≤3個的患者；射頻消融（RFA）適合於腫瘤≤5cm的患者；氬氦刀治療適合於腫瘤≤5cm的患者。
　　2.2、術中預防
　　手術中的操作、處理對術後腫瘤復發具有顯著的影響。手術中應該儘量避免手術操作造成的腫瘤轉移和播散。在手術方面，建議採用經典原位肝移植術式，該術式有助於完整切除腔靜脈、後腹膜淋巴組織。同時要求嚴格掌握無瘤原則。術中靜脈注射絲裂黴素（MMC）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）或表柔比星（E-ADM）可能對減少術後復發有益。此外，術中甲基潑尼松龍用量可減為500mg。
　　2.3、術後預防
　　除肝移植術後常規處理外，需特別注意免疫抑制劑的使用和術後化療。免疫抑制劑主要有：他克莫司（FK506）、環孢素（CsA）、嗎替麥考酚酯（MMF）、皮質類固醇（激素，需逐步減量，儘早停藥）。術後方案是FK506或CsA+ MMF+Pred三聯用藥，MMF和Pred儘早停藥。有些中心嘗試用雷帕黴素替代FK506或CsA，儘管有文獻報道雷帕黴素和MMF有一定的抗腫瘤作用，但免疫抑制劑的長期使用使得機體免疫力整體下降，對腫瘤的監視和抑制作用的減弱，使得腫瘤易於復發與增長。此外國人肝癌的發生多與乙肝病毒感染有關，移植術後預防乙肝復發措施不夠，也是腫瘤復發的基礎。
　　術後化療具有抑制和清除體內可能殘存的腫瘤細胞的作用，建議對超過米蘭標準、有血管侵犯或鏡下癌栓患者使用化療。下列術後化療方案供參考：FMC方案（5-Fu，300mg/m2，第1、4天靜滴；MMC，10mg/m2，第2、5天靜滴；卡鉑，200 mg/m2，第3、6天靜滴）；FEM方案（5-Fu，300mg/m2，第1～5天靜滴；E-ADM，70 mg/m2，第1、8天靜滴；MMC，10mg/m2，第1天靜滴；）FOLFOX方案（奧沙利鉑，150～200mg，第1天靜滴；亞葉酸鈣，0.2～0.3g，第1天靜滴；5-FU，2.5～3.0g，微泵維持32～48小時）。
　　3、肝癌肝移植術後復發的治療
　　術後定期（早期每月一次，長期每三月一次，兩年後可適當延長）行 AFP、肝功能、B 超、CT、胸片、骨掃描等檢查對術後腫瘤復發的早期診斷和提高術後復發的療效至關重要。
　　3.1、肝內復發的治療
　　復發腫瘤位於一側肝葉, 特別是單發、無其他禁忌證者可選用復發肝癌切除術；肝臟局部腫瘤復發、排除遠處轉移、無其他手術禁忌證者, 可考慮再次肝臟移植, 但應特別慎重；TACE適用於肝內多發腫瘤的治療；PEI適用於直徑≤3cm的複發性肝癌；RFA和氬氦刀適用於≤5cm的復發腫瘤。
　　3.2、肝癌遠處轉移的治療
　　3.2.1、肺轉移:
　　腫瘤侷限、無禁忌證者, 可考慮行肺葉切除；無法手術的肺轉移灶可考慮放射治療，口服希羅達化療可能對部分病人起到緩解腫瘤發展的作用；RFA和氬氦刀治療可能對腫瘤≤5cm者有效。
　　3.2.2、 骨轉移：可採用局部放療和唑膦酸( zoledronic acid) 藥物治療。
　　3.2.3、 全身多臟器轉移: 可在上述治療的同時選用全身化療等。
　　4、靶向治療
　　值得一提的是，分子靶向治療在晚期肝癌方面取得的進展令人鼓舞，其中最引人注目的是多靶點藥物索拉非尼，它能有效抑制腫瘤新生血管形成。臨床研究顯示，索拉非尼單藥( 400 mg, 每天2次) 治療晚期肝細胞癌患者，部分緩解率2.2％，輕微緩解率5.8％，33.6％的患者疾病穩定≥16周，中位疾病無進展時間4.2個月。另一個分子靶向藥物是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗 ，有研究表明予貝伐單抗聯合吉西他濱、奧沙利鉑治療，緩解率為20％，腫瘤穩定為27％，中位疾病無進展時間5.3個月。
　　然而，上述肝癌肝移植術後腫瘤復發的防治策略大部分都基於並不十分可靠的臨床回顧性分析結果上，均還有待於設計良好的前瞻性多中心臨床隨機對照實驗的證實。只有通過基礎與臨床的不斷深入研究和實踐才能真正治療肝癌乃至全身惡性腫瘤術後復發。