甚麼是原發性肝癌門靜脈癌栓的形成及治療

　　原發性肝癌（下稱肝癌）是我國常見的惡性腫瘤，年病死率僅次於肺癌，位居惡性腫瘤病死率的第2位。影響肝癌預後的重要因素是伴發門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus,PVTT），其發生率高達62.2％-90.2％，如不經治療大多在確診3-4個月內死亡。迄今肝癌門靜脈癌栓的形成機制和治療方法尚在進一步探討中。
　　1、形成機制
　　肝癌主要由肝動脈供血，腫瘤周邊的癌細胞及子灶主要由門靜脈供血。當腫瘤長大後，周邊癌組織可突破包膜向外浸潤生長，侵犯血管壁較薄的門靜脈分支形成門靜脈癌栓。肝小葉中央靜脈缺乏結締組織，易受腫瘤結節及肝硬化結節壓迫而閉塞，不能充分迴流腫瘤組織的動脈灌注血液，含有癌細胞的輸出血流就向門靜脈逆流，形成門靜脈癌栓。也有學者認為門靜脈系統相對低壓低流速，脫落的癌細胞經瘤體內動脈-門靜脈分流易進入門靜脈並形成癌栓。
　　肝癌病人血流流變性改變對門靜脈癌栓形成也起到了促進作用。肝癌病人大多合併肝硬變，紅細胞變形能力減弱而聚集性升高。這使得血液所攜帶的癌細胞容易從血管軸心向血管壁遷移，繼而形成癌血栓。另外，受到較大或較多肝臟腫瘤的壓迫，肝內正常淋巴循環受阻，肝臟微循環瘀滯加重了癌栓的形成。董磊等通過對96例肝癌病人門靜脈和腫瘤內血流動力學的測定，發現門靜脈逆流頻率越高、逆流速度越快，門靜脈癌栓形成的機會就越多，提示門靜脈癌栓與門靜脈逆流密切相關。有學者經過研究認為一些血管生成因子，如成纖維細胞生長因子（bFGF）、血管內皮生長因子(VEGF)、血小板源性內皮細胞生長因子(PD-ECGF)對門靜脈癌栓的形成有促進作用，而凝血酶調節因子(TM)則相反。
　　2、臨床特點
　　肝癌併發門靜脈癌栓若不積極治療，存活期一般不超過6個月，平均為2.7個月，多在3個月內因食管胃底曲張靜脈破裂出血或肝功能衰竭死亡。門靜脈主幹癌栓病人食管胃底靜脈破裂率高達48.3％。病理學類型中，瀰漫型肝癌門靜脈癌栓發生率最高（77.8％），結節型次之（66.7％），巨塊型最低（48.6％）。此外，門靜脈癌栓發生率與肝癌部位有關。中肝葉肝癌的門靜脈癌栓發生率為77、3％，左肝和右肝肝癌分別為58％和35.7％。腫瘤的大小並非門靜脈癌栓的決定因素，即便是小於2cm的肝癌手術切除標本也有37％的癌栓發生率。
　　根據門靜脈癌栓內腫瘤細胞的活性程度可將其分成4型：
　　（1）增生型：癌細胞增生活躍，增殖力強的腫瘤組織佔70％以上；
　　（2）壞死型：大部分癌細胞變性壞死，增生腫瘤組織佔30％以下；
　　（3）混合型：增生和壞死腫瘤組織各佔一半左右；
　　（4）機化型：癌栓被纖維組織包繞和機化。各型構成比分別為46.7％、18.7％、28％和6.7％。
　　以壞死為主的門靜脈癌栓較易剝離，而增生為主及中等分支以下的門靜脈癌栓與血管壁粘連緊密，較難剝離。門靜脈癌栓接受肝動脈和膽管周圍毛細血管叢的動脈供血，當肝動脈血流被阻斷後可由門靜脈供血。
　　3、治療
　　門靜脈癌栓是肝癌手術後複發率較高的重要因素，嚴重影響肝癌的預後，被視為肝癌晚期標誌，多采用非手術治療方法。以往視門靜脈癌栓為肝動脈栓塞化療的禁忌證，所以病人往往得不到積極治療，在數月內死亡。隨著外科技術的發展和對門靜脈癌栓病理學的深入研究，目前認為只要條件允許，應儘可能手術切除肝癌，同時取出門靜脈癌栓，再配合肝動脈、門靜脈化療栓塞或灌注化療、超聲介入治療、放射治療、免疫治療等其他方法，仍可獲得較滿意的療效。此方法的優點在於：
　　①切除肝癌，防止腫瘤繼續侵犯門靜脈；
　　②取出癌栓後降低了門靜脈壓力，可減少食管胃底靜脈曲張破裂出血及頑固性腹水；
　　③增加了門靜脈血供，改善了肝功能，有利於後續治療的實施；
　　④避免或減少了因門靜脈癌栓所致的肝內轉移；
　　⑤減輕腫瘤負荷，增強免疫力，可提高後續治療的效果。
　　（1）外科治療
　　對於符合以下手術條件的肝癌病人，不論門靜脈癌栓的部位如何均應積極施行肝切除術，同時取出或切除門靜脈癌栓：
　　①病人全身情況好，重要臟器無嚴重病變；
　　②肝功能正常或基本正常；
　　③腫瘤侷限於肝的一葉或半肝，無遠處轉移灶形成，未侵犯第1、2、3肝門。
　　目前最為常用也較安全的手術方式為：
　　①對於單側門靜脈支的癌栓，先遊離並阻斷對側門靜脈支，通過切除腫瘤後的切面門靜脈殘端開口，應用吸引、刮匙及血流沖洗等方法清除癌栓；
　　②當癌栓擴散到對側門靜脈支或主幹，也可先用上述方法取栓，如不能取盡再作對側門靜脈支或門靜脈主幹切開取栓。梅銘惠等用上述方法治療18例肝癌併發門靜脈癌栓病人，術後平均存活15個月，最長27個月，術後半年、1年、2年生存率分別為100％、75％和6.7％。樊嘉等報道對111例肝癌併發門靜脈癌栓病人進行分組治療觀察。手術治療組術後1年、3年、5年生存率分別為61.7％、32.3％和22.4％，非手術治療組均於3個月內因食管胃底曲張靜脈破裂出血或肝功能衰竭死亡，提示外科治療可延長肝癌伴門靜脈癌栓病人的生存期和提高生存質量。
　　目前，臨床上大多采用術後輔以化療、免疫治療等的綜合治療方法，可進一步減少腫瘤復發轉移的機會。也有學者先通過肝動脈化療栓塞（TACE）控制腫瘤及門靜脈癌栓然後再行外科治療，同樣取得了較好的療效。Minagawa等報道18例TACE後行外科治療的門靜脈癌栓病人平均存活時間為（3.4±2.7）年，而27例單純TACE組病人僅為（0.36±0.26）年。所以，手術切除腫瘤取盡癌栓後再輔以其他方法的綜合治療，是肝癌合併門靜脈癌栓的積極有效的治療手段。
　　（2）經肝動脈、門靜脈灌注化療栓塞術
　　由於肝癌和門靜脈癌栓的血供主要來自於肝動脈，TACE是主要的非手術治療方法之一，也適用於肝癌無法切除的門靜脈癌栓病人。門靜脈癌栓大多引起門靜脈血流減少，但多不會完全阻斷門靜脈血流，而且門靜脈血流不暢時還會形成豐富的側支循環，所以門靜脈癌栓不應成為TACE的禁忌證。曹覺等對33例肝癌併發門靜脈癌栓病人行TACE治療，選用5-氟尿嘧啶、絲裂黴素、表阿黴素為化療藥，栓塞劑為碘化油及明膠海綿。化療藥物+碘化油治療組的平均生存期為8個月，半年及1年生存率分別為80％和8％。化療藥物+碘化油+明膠海綿治療組平均生存期為14.1個月，半年及1年生存率分別為75％和37.5％。病理解剖學的研究發現，腫瘤邊緣及子灶主要由門靜脈供血，門靜脈癌栓在肝動脈栓塞後也會變為門靜脈供血，於是有人提出了經肝動脈、門靜脈雙途徑灌注化療栓塞治療肝癌併發門靜脈癌栓的方法。趙挺報道17例肝癌併發門靜脈癌栓病人行手術植入皮下植入式肝動脈、門靜脈化療泵，每7-10天向肝動脈、門靜脈內各注藥1次，4次為1個療程，2-3個月重複下一療程，用藥為：絲裂黴素6-18mg，5-氟尿嘧啶0.5-1.5g，順鉑30-60mg，碘油10ml。第2療程後複查CT，腫瘤縮小50％以上者佔23％，無變化的佔18％。B超提示有29％的病人門靜脈癌栓消失，有41％的病人癌栓縮小。對於肝功能較差不宜行肝動脈栓塞的病人可選擇肝動脈灌注化療。Itamoto等對7例此類病人行肝動脈植入式化療泵灌注化療，第1至第5天每天給予順鉑10mg，5-氟尿嘧啶250mg，共維持24h，隔2天后繼續下一療程，至少進行3個療程。所有AFP陽性病人治療後AFP均下降，其中2例降至正常，6例肝腫瘤有不同程度縮小，3例門靜脈癌栓縮小或消失，平均和中位生存期分別為8個月和7.5個月。
　　（3）超聲引導下經皮經肝門靜脈穿刺或置管治療
　　超聲引導下經皮肝穿刺技術已日趨成熟並被廣泛應用於肝膽疾病的診斷與治療。在超聲引導下行門靜脈癌栓穿刺直接注入無水酒精，可使腫瘤細胞脫水、代謝受阻而發生變性壞死，同時也破壞了癌栓的供血血管，加速癌栓壞死。林禮務等報道18例門靜脈癌栓行超聲引導無水酒精注射治療，每週1-2次，連續5-7次為一療程，隨訪6-12個月，有7例（38.9％）癌栓消失，8例（44.4％）癌栓縮小或停止發展。用相同的穿刺方法行門靜脈癌栓內注射碘油及化療藥物也是常用方法之一。門靜脈癌栓內注射碘油5-10ml加表阿黴素30-60mg、絲裂黴素10mg、5-氟尿嘧啶1.0g的混合劑，每2-3周注射1次，連續3-5次，5例中2例門靜脈癌栓消失，1例變小，B超下異常血流信號消失。門靜脈癌栓穿刺力求一次成功，避免多次穿刺門靜脈造成疼痛加劇或出血。如在門靜脈穿刺成功後保留化療管，則可重複給藥，減少了反覆穿刺門靜脈可能出現的出血、感染等併發症。作者科室自2001年5月至今共有4例病人行肝動脈化療栓塞+經皮門靜脈穿刺置管化療，未發生任何併發症。門靜脈化療方案為：甲酰四氫葉酸鈣每日30mg經化療管注入，5-氟尿嘧啶每日0、75g門靜脈滴入維持10h，10-13天為一療程，療程結束日加用絲裂黴素10mg。隨訪至今門靜脈癌栓消失、縮小、無明顯變化各1例，另1例肝癌二期手術切除，病理檢查門靜脈癌栓已完全壞死，初步發現療效滿意。在治療過程中由於病人呼吸時肝臟縱向移動，經常會導致化療管退出門靜脈並在肝臟與腹壁間彎曲或打折，從而不得不重新穿刺置管。劉元水等利用超聲分別對正常人和肝硬化病人在平靜呼吸狀態下肝臟縱向活動度進行觀察，右肝縱向活動度前者平均為3.8cm，後者為3.2cm，而左肝門靜脈矢狀部的縱向活動範圍前後兩者均不足1cm，提示在矢狀部保留化療管更安全可行。
　　（4）放射治療
　　肝細胞癌對放射治療不敏感，但對於肝功能尚可而又無手術指徵的肝癌病人仍可考慮放射治療，有可能取得較好的療效。林鈞華等對18例肝癌伴門靜脈癌栓病人行60鈷或高能 X線作全肝移動條放療，肝臟中平均組織照射量（mTD）＞25Gy的9例中有4例癌栓消失，其他未見癌栓增長。Ishikura等對16例肝癌併發門靜脈癌栓病人行肝動脈化療栓塞加放射治療，5周內放射劑量達50Gy，結果10例有效。全組1年生存率25％，中位生存期5.3個月。Tazawa研究發現肝功能Child A級的病人放療後中位生存期明顯長於肝功能較差的病人。因而，對肝硬化較重、肝功能較差的病人選用放療時應慎重。
　　（5）其他治療方法
　　近來氬氦刀超低溫冷凍術聯合肝動脈、門靜脈雙灌注治療肝癌併發門靜脈癌栓取得了較理想的效果。在動物實驗中發現超聲消融術能有效消融門靜脈癌栓，同時也能有效殺傷癌細胞，但未見臨床應用報道。
　　綜合治療確實能緩解病人腹痛、腹脹等症狀，減少上消化道出血等併發症，取得較滿意的近期療效。但是，肝癌併發門靜脈癌栓的預後仍很差，現有治療方法的中、遠期療效尚不理想。根據每個病人具體病情的不同選擇更個體化的治療方案，將進一步減少治療過程中的併發症，改善病人的生活質量，提高中、遠期療效。