門靜脈癌栓作為肝癌的生物學特徵之一,其發生率非常高,是肝臟外科非常棘手的一個難題。目前可供選擇的治療方法有外科手術切除、介入栓塞化療、放射治療、各種消融治療、生物及基因治療等。其中,放射治療的應用越來越受到重視,其作用正在從過去的姑息治療方式向可治癒治療方式擴展。
腫瘤放射治療是指利用同位素產生的α、β、γ射線及各類x射線治療機或加速器產生的x射線、電子束、質子束及其它粒子束等治療惡性腫瘤的一種方法。根據治療方式、途徑的不同分為:外放射(遠距離照射)治療和內放射(近距離照射)治療。
一、外放射治療
外放射治療即將放射源與人體保持一定的距離進行照射,射線從體表穿透進入體內一定深度,達到治療腫瘤的目的。放射治療的效果與放射劑量密切相關。肝癌的有效放射劑量應大於40 Gy,若要達到根治的效果,則應在60 Gy左右,但正常肝組織的耐受量在30-35 Gy以內。傳統的放射治療技術因其無法對腫瘤靶區進行精準定位,隨著放射劑量的增大,在取得更好的腫瘤抑制效果的同時,對正常肝臟的損害也隨之增大,甚至出現放射性肝損害、肝功能衰竭等併發症。隨著放療技術的進步,目前臨床上採用的三維適形放療(three dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)、調強放療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)、圖像引導放射治療(image-guided radiation therapy ,IGRT)等技術則可對腫瘤靶區進行精準定位,增大靶區放療劑量並且減少周圍正常組織的照射劑量而在臨床廣為應用。
3D-CRT是通過調整非共面高能射線線束的入射形狀,形成與靶區三維空間形狀相符合的、劑量分佈均勻的射線體積,而在這一體積外則為相對低劑量區,實現了精確治療,減少了周圍正常組織的照射範圍及劑量。根據其放射源的不同,臨床上較常用的有γ刀(以鈷為放射源)和X刀。IMRT即調強適形放射治療,是3D-CRT的一種。它是在各處輻射野與靶區形狀一致的條件下,針對靶區三維形狀和靶區與周圍組織器官的具體解剖關係對束強度進行調節,單個輻射野內劑量分佈是不均勻的,但是整個靶區內劑量的分佈比三維適形放療更均勻。
3D-CRT和IMRT通過高度適形照射減少了周圍正常組織受照體積並改進了劑量分佈,目前已達到了較好的療效,提高了患者的生存率。但是,由於放療過程中的一些不確定性因素(如擺位誤差、呼吸運動)的影響,會導致腫瘤脫靶而傷及周圍正常組織或器官,並影響照射劑量的分佈。為解決這些問題,將放射治療機或加速器與影像設備相結合,在治療過程中通過採集圖像信息來確定治療靶區,並隨時進行位置和劑量分佈的調整,這被稱為IGRT。這種技術更好的保護了靶區周圍的正常組織,進一步提高了腫瘤照射劑量及劑量分佈的均勻性。並且在放療過程中可以根據腫瘤和周圍正常組織的變化情況,隨時進行快速修改和調整治療計劃,進行自適應放療。
射波刀(Cyberknife)即為一種圖像引導放射治療,通過影像與計算機技術的結合,在放療過程中實時追蹤腫瘤隨呼吸的位置移動而隨時調整照射靶區,很好的保護了周圍正常的組織。文獻報道顯示其在肝癌原發灶的治療中顯示出了較為顯著的療效,使所觀察的17例病人全部達到了局部控制的效果,但關於其對門靜脈癌栓的療效如何,目前的報道還較少。
螺旋斷層放療(helical tomotherapy)就是將螺旋CT與直線加速器相結合,在每次治療前首先進行CT掃描,根據掃描圖像與定位CT圖像對比,機器會自動修正擺位誤差,然後像螺旋CT掃描一樣,射線逐層圍繞腫瘤進行3600旋轉聚焦照射。此技術在臨床應用中已確定了其良好的治療效果。
繼X刀和γ刀之後發展起來的質子束放射治療,通過發射穿透性極強的質子併產生獨特的Bragg峰,使其極為精確的對腫瘤靶區進行殺傷,大大減少了靶區周圍正常肝及組織器官的損傷,很大程度上提高了腫瘤放射生物學效應。
為了提高放射治療效果,目前臨床上多采用3D-CRT加介入的聯合治療。由於門脈癌栓也接受門靜脈管壁的供血,因此介入治療可引起癌栓缺血壞死,同時促使G0期細胞轉入增殖期,乏氧細胞再充氧,進而提高放射敏感性,所以兩者聯合可取得協同抗癌效應。根據近年來有關此聯合治療的報道,有效率在39.6-80.0之間,一年生存率在40.0-58.8之間。
外放射治療已經成為HCC伴PVTT患者的一項重要而且有顯著療效的治療方式,但關於肝癌組織及癌栓組織的外放射治療劑量尚無統一標準,雖然射波刀、螺旋斷層放療及質子束放療可以給予較大的單次分割劑量,但如何根據患者肝功能狀態、肝硬化程度及受照肝體積等情況估算最高耐受量,如何在可耐受的劑量範圍內給予最高劑量、採取最佳治療方案,臨床尚待進一步深入研究。另外,以放療作為聯合治療方式之一的綜合治療,如何選擇最佳的聯合方案及序貫順序,臨床尚須進一步深入探討。
二、內放射治療
內放射治療是通過介入的方法、經皮肝穿刺技術或術中,將放射性核素注入肝動脈或植入瘤體內,即可通過栓塞血管而阻斷腫瘤血供,又可通過定向內放射而殺死腫瘤細胞,所以可取得較好的療效。目前臨床上用於治療肝癌門靜脈癌栓的核素主要有133I、125I、90Y、32P等。
133I是臨床上常用的一種放射性核素,經肝動脈注入133I -碘化油後既可栓塞腫瘤微血管,又可釋放β射線,而對腫瘤細胞產生殺傷效應,在延長肝癌門靜脈癌栓患者生存期、提高生存質量等方面有較好的療效。
125I放射性核素粒子釋放的射線能有效覆蓋腫瘤及其周圍侵犯區域,通過微型放射源發出短距離的、持續的放射線,對腫瘤起持續放療作用。
90Y及32P為純釋放β射線的放射性核素,在局部能產生較大的輻射能量且不累及鄰近器官,其玻璃微球在腫瘤內不被溶解吸收而發揮永久性栓塞作用。但90Y半衰期僅為67 h,肝內作用時間短暫,在一定程度上限制了其應用。32P為高純度β放射源,半衰期長達14.3 d,其微球理化性質穩定,所釋放的β射線最大射程可達1 cm,且其能量為133I所產生的β射線能量的2倍,是目前較好的內放射劑。選擇性經肝動脈灌注90Y微球治療HCC伴PVTT患者,能夠明顯地提高患者生存質量,並延長患者的生存期。
目前,內照射治療HCC伴PVTT的安全有效照射劑量尚不統一。一般認為內吸收劑量達到50-60 Gy才能達到根治性殺傷效果。另外,對於存在明顯肝動靜脈分流者應禁忌經肝動脈注入,因其不但不足以殺傷癌細胞,反而可傷及肝、肺等正常組織器官。在一定範圍內,高劑量照射肝臟腫瘤和癌栓可提高其壞死縮小率,但與之相伴隨的各種併發症也隨之增多。因此,如何根據病人的癌栓分型、肝功能狀況等在劑量選擇、注藥途徑等方面實施個體化的內照射方案仍須進一步研究與探討。
3 展望
目前,肝癌合併門靜脈癌栓的放射治療,已成為一種較為有效的治療方法而廣為應用。在三維適形放療基礎上發展起來的調強放療、圖像引導放射治療(包括螺旋斷層放療),進一步提高了腫瘤照射劑量和劑量分佈的均勻性,更好的保護了腫瘤周圍正常組織,提高了患者生存率。另外,以放療作為聯合治療方法之一的綜合治療也獲得了一定的療效。但在放射劑量的選擇、聯合方案的制定等方面以及如何根據癌栓的發展程度、病人肝功能狀況等方面實施最為有效的個體化治療方案尚須進一步探討與實踐,使其日益完善。
另外,程樹群等根據癌栓的發展程度將癌栓分為四型。為臨床癌栓的治療及預後判斷提供了非常有價值的參考依據。對於HCC伴Ⅰ型、Ⅱ型PVTT行手術治療可獲得較好的療效,但對於HCC伴Ⅲ型、Ⅳ型PVTT患者,目前治療還有很多爭議。我們認為對於這些病人,先給予術前放療,使癌栓及腫瘤體積縮小後,再考慮手術切除或其它治療,可能提高手術切除率並延長患者生存期,但尚需臨床前瞻對照試驗的驗證。在三維放療基礎上加上時間控制因素而誕生的四維放療,也有望產生更好的治療效果。此外,與不斷髮展的分子影像相結合的IGRT技術可根據腫瘤及癌栓的不同生長狀態來選擇照射劑量及安排劑量分佈,期待可取得令人滿意的治療效果。