前列腺癌(prostate cancer , PCa)是男性最常見的惡性腫瘤之一 ,2006 年排名美國男性癌症死因的第2位 ,在我國正呈快速增長趨勢。PCa 的確定性治療手段包括根治性前列腺切除術和放射治療 ,放射治療主要方式有常規體外照射、 中子照射以及短時間或永久性組織間插植放療。目前 , PCa 的確定性治療方法是根治性前列腺切除術、 體外放射治療和放射性同位素永久性插植治療。根據現有資料 ,在預後因素相似的患者中 ,3 種治療方法所獲得的無 PSA 復發生存率和無病生存率差異無統計學意義[1 ]。1 根治性前列腺切除術。
1、1手術適應證
根據 AJ CC 和 UICC 的 TNM 分期系統 ,可以將前列腺腫瘤分為侷限早期、 局部晚期和晚期。局部早期 PCa ( T1～T2 期)是根治性前列腺切除術的絕對適應證。對於 T3 期(腫瘤已穿透包膜 ,有精囊或局部侵犯)患者是否應行 PCa 根治術一直存在爭議。有學者認為 ,手術後切緣陽性、 淋巴結轉移或遠處轉移的發生率都高於局部早期 PCa ,因此 ,很多 T3 期患者接受內分泌治療或者放射治療 + 內分泌治療。然而 ,Ward等[2 ]觀察 842 例接受 PCa 根治術的 T3 期患者 ,10 和15 年的生存率分別為 90 ％和 79 ％ ,需要指出:這組患者中有 1/ 2 接受了輔助內分泌治療。Carver 等[3 ]報道 ,176 例臨床 T3 期患者接受 PCa 根治術後隨訪 614年 ,結果 52 ％無生化或臨床復發;進展到生化復發的中位時間為 416 年。雖然有 1/ 3 患者接受 3～4 個月的新輔助治療 ,但不能作為預測生化復發的依據。5、10 和 15 年 PCa 的死亡率分別為 6 ％、 15 ％和 24 ％。Step hen等[4 ]報道了單純 PCa 根治術後長期腫瘤控制率的比例約為 50 ％ ,癌相關生存率為 84 ％。長期隨訪發現 ,短期新輔助治療方法雖可降低患者切緣陽性率 ,但對於患者長期預後均無明顯改善 ,且新輔助治療方法具有激素治療的不良反應 ,並且增加患者費用 ,輔助治療的確切療效尚需更大樣本、 更長隨訪時間的臨床隨機試驗來證實。J ennifer 等[ 5 ]報道 ,患者肛門指檢(DRE)明顯異常並且 Gleason 評分高達 9 分 ,並且 MRI和 DRE 都提示腫瘤侵犯血管神經束 ,術中也發現腫瘤侵犯血管神經束,行雙側保留血管神經束的手術的患者切除狄氏筋膜包括直腸前壁脂肪 ,也達到完整切除腫瘤的目的。> 1/ 2 的患者術後切緣陰性 ,無生化復發。儘管對前列腺侵犯程度目前尚無可靠的診斷手段 ,但是術前 MRI對於外科醫生決定治療方案尤為重要。對於T3 期患者根治術後可行輔助性內分泌治療和放療 ,主要適用於高危患者及術後發現前列腺包膜或精囊侵犯、 切緣陽性或淋巴陽性者。多數學者建議術後早期內分泌治療 ,但尚未能證明早期內分泌治療能夠提高生存率。術後放療可提高無進展生存期 ,減少局部復發 ,但尚無證據提示放療可提高遠期生存率。有報道 ,C期病變因切緣陽性、 腫瘤已穿透包膜及精囊受侵犯等因素做術後放療者 ,5 年局部控制率為 80 ％ ,10 年為 72 ％。根治性前列腺切除術後有復發者做放療也可得到很好的局部控制。雖然 PCa 根治術不存在嚴格的年齡限制 ,但是隨著年齡的增加 ,併發症的發生率明顯增加 ,尤其是 > 70歲的患者死亡風險會增加。
1、2淋巴結清除
盆腔淋巴結清除術是判斷淋巴結轉移和決定分期最準確的手段 ,同時也為術後輔助治療和判斷預後提供依據。高危侷限性 PCa 患者和微小病灶轉移的患者通過盆腔淋巴結清除得到最大收益 ,而對於淋巴結廣泛轉移的患者則可能從雄激素剝脫治療中收益[6 ]。目前認為 ,淋巴結陽性即意味著全身轉移 ,提示預後較差且需要系統治療,但遺憾的是至今尚無特異性檢測方法決定淋巴結轉移情況。目前多數學者認為 , PSA< 10 ng/ mL , Gleason 評分 < 7 的患者淋巴結轉移的發生率較低 ,不主張行淋巴結清除術 ,但這可能低估了淋巴結轉移的發病率。對於 PSA < 10 ng/ mL , Gleason評分 > 7 的患者 ,淋巴結轉移的陽性率為 25 ％,建議行淋巴結清除術。淋巴結造影術顯示 ,前列腺淋巴引流不止侷限於閉孔和髂外血管 ,還包括髂內和骶骨前淋巴結。廣泛的淋巴結清除術(lymp h node dissection ,LND) ,一般多於 20 個淋巴結 ,而侷限性的 LND ,平均只有 8～10個淋巴結。但廣泛的淋巴結清除與侷限性清除術相比 ,併發症發生率增加,如淋巴囊腫、 淋巴管水腫及深靜脈血栓等。
1、3新的手術方式
開放 PCa 根治術、 腹腔鏡 PCa 根治術和機器人輔助 PCa 根治術在術中和術後併發症發生率方面並無較大差別;失血量和住院時間方面腹腔鏡 PCa 根治術和機器人輔助 PCa 根治術還具有優勢[7 ]。機器人輔助 PCa 根治術具有微創、 學習曲線短等優點 ,英國一中心報道 ,機器人輔助 PCa 根治術的時間 ,前 15 例平均需 355 min , 而後15例 的平均時間只需 要256 min[8]。腹腔鏡 PCa 根治術和機器人輔助 PCa 根治術的學習曲線略有不同 ,在北美有逐步取代腹腔鏡PCa 根治術的趨勢。
1、4新輔助內分泌治療與 PCa 根治術PCa 患者術前準確的臨床分期較為困難 ,文獻報道 ,42 ％～50 ％的患者術前分期被低估 ,根治性前列腺切除術後 ,手術切緣陽性率及包膜外受侵率高達25 ％。因此 ,有些學者提出了新輔助治療的概念 ,以期減少腫瘤的體積、 降低腫瘤的分期並抑制潛在的轉移發生 ,達到使手術切除徹底、 提高治癒率的目的。新輔助內分泌治療不能提高 PCa 根治術的總體生存率 ,不能延長無疾病生存期 ,而且可能耽擱手術治療的最佳時間。其遠期療效還需要進一步研究。
2、體外放射治療
放療的優勢與根治性手術相比創傷性小 ,術後尿失禁勃起功能障礙的發生率低。對於早期腫瘤的治療效果與根治術類似 ,使 80 ％～90 ％的 T1 、 T2 期 PCa得到控制。但是由於前列腺仍留在體內 ,增加了腫瘤復發的可能。儘管保護周圍正常的組織 ,患者還可能會發生腸道、 尿道和生殖系統損傷。放療後的局部控制率與腫瘤的臨床分期、 分化程度、 腫瘤大小、 照射劑量和照射野的大小等因素有關。體外照射(externalbeam radiation t herapy ,EBRT)範圍通常包括前列腺、雙側精囊、 前列腺周圍組織和盆腔淋巴結 ,照射劑量60～70 Gy。單獨應用 EBRT的 5 年無復發生存率為30 ％～50 ％ ,聯合抗雄激素治療能夠使其升高至50 ％～85 ％。EBRT與 PCa 根治術和內放射相比 ,沒有解剖結構上限制 ,治療範圍較大。低危患者應用> 70 Gy的放射治療能夠減少 PSA 復發的風險 ,但是對生存期無顯著作用;對於高危患者 ,外放射治療加激素治療( > 3 年)能夠延長生存時間。而間歇性放射治療(70 Gy)配合新輔助或同時給予激素治療 6 個月能夠延長生存時間。RTOG 85231 試驗報道 ,977 例臨床 T3 期或伴有淋巴結轉移的患者 ,中位隨訪時間為716 年 ,聯合治療(放療 +化療)後 ,只有 < 25 ％的患者死於 PCa[9 ]。
短期的內分泌治療能夠提高放射效果。內分泌治療對大多數中晚期 PCa 患者有明確的療效 ,內分泌治療後腫瘤體積明顯縮小甚至消失 ,放療與其結合可提高中晚期 PCa 的控制率。美國 RTOG對 ⅡB 期和 C期 PCa 患者進行前瞻性隨機分組臨床研究以確定內
分泌治療和體外放療的療效 ,結果顯示 ,綜合治療組較單純應用放射治療組的 4 年局部失敗率、 遠處轉移率、無病生存率和生化無病率均顯示了顯著的優勢。新的放射技術如三維適形放療、 調強技術逐漸應用到臨床中。回顧性研究顯示 , PCa 照射劑量的增加不僅提高了無生化復發生存率 ,同時提高了總生存率。由於前列腺緊鄰直腸、 膀胱 ,常規放療劑量通常≤70 Gy。20 世紀 90 年代開展的三維適形放療(3DCRT) 技術可使靶區劑量提高到 78 Gy 甚至> 80 Gy ,降低了放療後 PCa 活檢陽性率,提高了局部
控制率,顯著改善 PCa 無生化失敗生存率;同時 ,因三維形狀的適合度大大提高 ,顯著減少周圍正常組織和器官受照體積 ,在照射劑量提高的同時並未增加直腸和膀胱不良反應。質子和重離子與傳統光子(X線)相比具有更好的劑量分佈 ,靶區適形度好 ,能更好地保護直腸 ,降低直腸損傷。一項臨床 Ⅲ期隨機對照試驗報道 ,試驗組(103 例) 光子適形照射 5014 Gy , 質子加量到6715 Gy ;對照組(99 例)常規放療技術。結果試驗組5 和 8 年局控率分別為 94 ％和 84 ％ ,對照組分別為64 ％和19 ％ , P = 01001 4。治療後 8 年直腸出血率 ,試驗組32 ％ ,對照組 12 ％ ,兩組的出血都較輕 ,沒有嚴重後遺症。治療效果優於光子立體適形放療 ,甚至好於手術治療 ,放療後的併發症也不嚴重。5 和 10 年後≥GTOG 3 級消化道和泌尿道毒副反應發生率均為1 ％[10 ]。Loma Linda 用質子放療 PCa 的經驗為:採用70～250 MeV 同步加速器 ,對高危轉移者( Partin nomogram , ≥ 15 ％ DM)給予光子 45 Gy (原發灶 +第 1、2 站淋巴引流區) ,質子 30 CGE/ 15f x 加量原發灶;對低危轉移者 ,質子74 CGE/ 37f x 714wks (前列腺、 精囊小體) 5 mm 邊界。碳離子放療的技術已應用在 PCa( T1b～T3 )的患者 ,取得了極好的療效 ,而且沒有明顯的毒副反應 ,但還需進一步研究證實[11]。
3、組織間插植放療
1981 年 ,Holm等採用經直腸超聲引導下經會陰前列腺穿刺 ,將放射性核素125I粒子植入治療 PCa。此後 ,治療計劃系統( TPS)的開發使放射性粒子在前列腺內分佈更加合理 ,至今在歐美國家得到廣泛應用。由於近距離放射治療可使腫瘤局部達到高劑量照射 ,而對周圍正常組織影響較少 ,明顯提高了臨床效果 ,降低了併發症的發生率 ,在國外已成為治療侷限性 PCa的重要手段之一。其適應證與根治術相似 ,主要適用於早期的侷限性 PCa ;對於中晚期 PCa ,需結合外放療、 內分泌等治療。Kucway 等報道 ,對前列腺體積過大或高危病例術前採用雄激素阻斷療法縮小前列腺、降低分期後再行放射性粒子治療 ,效果滿意。107 例患者平均年齡 69 歲 ,前列腺體積 > 50 cm3,經過內分泌治療後 ,82 ％患者前列腺體積縮小到插植放療的適應標準以下(50 cm3) ,在平均 319 個月的時間後前列腺體積平均縮小達 33 ％ ,其中激素阻斷治療前的前列腺體積和治療時間長短是體積縮小程度的 2 個重要
因素。PCa 的放療療效還有待進一步提高。文獻報道 ,PCa 放療後又出現了其他部位的繼發性腫瘤 ,這說明目前所實行的各種放療措施需要更深入的研究。隨著分子生物學技術的快速發展及對放射誘導細胞損傷機制的更深入認識 ,放射治療結合分子生物學技術 ,必然會產生新的有效的治療技術 ,如基因替代治療、 免疫治療等。
PCa 放療的近期併發症主要為直腸和泌尿系統的毒副反應 ,遠期併發症有直腸和膀胱毒副反應 ,包括直腸出血、 前列腺炎、 直腸或肛門狹窄、 放射性膀胱炎、 尿道狹窄及膀胱攣縮等。尿道狹窄主要發生在經尿道前列腺切除後的患者。部分患者放療後出現性功能障礙 ,尤其是近距離插植放療 ,但通常西地那非對其有效。常規外照射劑量 70 Gy 時 ,60 ％的患者將出現近期直腸和泌尿系統 ≥2 級毒副反應。適形放療能更好地保護正常組織 ,降低直腸或膀胱的毒副反應。
4、三種治療方法的比較
目前 ,尚無臨床研究來比較 PCa 確定性治療的 3種治療方案 ,原因之一就是放射治療和手術治療方法的不斷進步。支持 PCa 根治術的學者認為 ,手術可以改善患者局部症狀 ,包括出血、 疼痛和尿路梗阻 ,改善患者生活質量。因此 ,不良反應和患者的意向性是決定方案的主要因素。一項回顧性研究報道 ,60 000例侷限性 PCa 患者接受 RP ,EBRT 或觀察治療 ,對於高級別的 PCa ,RP顯示出更好的 10 年疾病相關生存率。由於多數局部晚期 PCa 是高級別腫瘤( > 60 ％) ,這項研究也提示 ,手術治療可以作為高危人群的確定性治療方案。推薦放療( > 70 Gy)或者放療 +內分泌治療(如果可以耐受) 。如果發生包膜侵犯 ,則 PCa 根治術
較難保證其前列腺切緣陰性 ,然而 ,如果只有少量腫瘤突出在前列腺包膜外 ,則推薦 PCa 根治術。
5、展望
回顧一下近半個世紀 PCa 治療的歷史 ,可以看到以下的現象:由於 PSA 的應用 ,早期 PCa 的確定性診治成為了治療的主流;由於新的技術如機器人手術、 質子放療的開展 , PCa 的手術治療進入了新的階段。但是 ,尚缺乏幾種確定性治療的 “頭對頭” 比較 ,而且對於一些如 T3 期 PCa 治療還存在爭議。隨著 PCa 研究的深入 ,這些問題必將得到更好的解答。
