大部分肝硬化患者合併有脾功能亢進症，表現為脾臟腫大、一種或幾種血細胞（主要是血小板、白細胞）減少。傳統治療措施存在較大的侷限性和/或併發症。作者在國際上率先開展的脾臟射頻消融治療脾亢的新型微創措施，本文從脾臟射頻消融治療脾亢的工作原理、治療入路、安全性、臨床療效、提高安全性和療效的聯合聯合脾臟射頻消融的多手段治療模式等多個角度，總結了作者近10年的實驗和臨床實踐經驗。本文可為其他單位開展該項新技術提供有價值的參考。
脾功能亢進（脾亢）是肝硬化患者常見的臨床綜合徵之一，表現為脾臟腫大、一種或幾種血細胞（主要是血小板、白細胞）減少，其發生率高達50-64％[1]。肝硬化性脾亢的發生是多因素作用的結果[2]：①肝細胞功能不全，目前認為是血小板減少的根源；②腫大脾臟對血細胞（血小板為主）的過度阻留和加速破壞；③體內產生血小板抗體；④乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）抑制骨髓造血。
當重度脾亢（白細胞<2.0×109/L和/或血小板<30-50×109/L）患者並存肝癌或消化道出血時，會極大干擾臨床醫生對腫瘤切除手術或放/化療、內鏡下治療、甚至HBV/HCV抗病毒等治療措施的合理選擇，從而造成病情延誤；此外，不合理的治療選擇，會增加患者的併發症、死亡率和社會醫療負擔。因此，探索符合不同病情需要的多策略脾亢治療方法，非常有必要。以下把當前可選擇的脾亢治療措施[2,3]，尤其是近10年我們開展射頻消融治療脾亢的經驗作一介紹。
1、傳統脾亢治療方法
1.1 內科治療
內科治療主要是針對有感染、出血傾向的重度脾亢或術前準備。粒細胞（巨噬細胞）集落刺激因子（GM-CSF/G-CSF）能刺激粒細胞生成，有效提升外周血白細胞水平達到糾正白細胞減少的目的。血小板成分輸血是治療血小板減少的最有效手段；近年上市的刺激巨核細胞發育和血小板生成的分子藥物（如重組人IL-11、重組人TPO）能有效提升外周血的血小板水平。TPO（thrombopoietin, 血小板生成素）是調控血小板生成的主要因子，幾乎都由肝臟合成，因此肝功能不全和血小板減少密切相關。但內科治療對脾亢的療效不持久[2,3]。
1.2 脾臟切除術
脾臟是體內最大的周圍淋巴器官，在免疫應答和免疫調節中發揮關鍵作用，它更是預防肝硬化相關的腸源性感染的重要免疫屏障。此外，脾臟還具有濾血等功能；腫大脾臟的儲血還可作為消化道大出血時機體調節的“自體血庫”，贏得搶救時間和減緩重要臟器的缺血再灌注損傷。King於1952年提出兒童易罹患脾切除術後暴發性感染（OPSI），這改變了“脾切除無害”的觀點，極大地推動了脾臟免疫功能的研究[2-4]。OPSI以<6歲兒童多見，死亡率高達35-60％。
脾切除能很大程度地改善脾亢。但脾切除術創傷大，併發症率為15-61％，手術死亡率可高達5-13％[2-5]。脾切除併發症包括：腹腔出血、胰尾損傷和胰漏、腹腔積液、胸腔積液、肺不張和肝衰等。尤其是脾切除後出現的血小板升高和機體高凝狀態，易繼發門靜脈血栓形成（PVT）和深靜脈血栓形成。脾切除術後症狀性PVT的發生率為2-8％[5,6]，急性PVT的死亡率達40-50％[3,5,6]，PVT後門靜脈閉塞或血管壁機化會使未來的肝移植手術難度增大或失敗。腹腔鏡脾切除術雖具有微創的優點，但術中CO2氣腹和內臟血流緩慢等因素會明顯增加術後PVT的發生率，最高達55％[6]。因此，最新的肝硬化治療模式中建議儘量避免脾臟切除術[2,3]。
1.3 部分性脾栓塞術
1973年Madison首次作全脾動脈栓塞，但術後均出現脾膿腫，死亡率極高[2]。直到1979年Spigos等應用部分性脾栓塞術（parital splenic embolization, PSE）成功治療脾亢後，PSE才逐漸在臨床得到推廣。PSE通過梗塞大部分脾實質，削弱脾臟對血細胞的阻留、破壞；PSE後脾靜脈血流急遽減少，相應降低了門靜脈壓力和曲張靜脈破裂出血的風險[2,7]；PSE後肝功能、TPO合成能力都有改善[7]。通常需栓塞60-70％脾臟體積才能緩解脾亢，<50％時效果不明顯；但一次栓塞體積過大，梗塞脾實質因吸收不及時會液化、感染易繼發為脾膿腫，並增加肝衰的發生率；因此近年提倡對巨脾實施分次栓塞、單次栓塞體積不宜超過50％ [7,8,10]。
總體上，PSE的併發症仍偏高，常見併發症包括髮熱、腹痛和嘔吐等；嚴重併發症包括胸腔積液、腹水、肝衰、脾膿腫和PVT等；PVT的發生率為15-50％[10]；PSE的總死亡率可高達5.9-7.7％[7-10]。PSE後一旦發生肝衰或脾膿腫，死亡率極高。Sakai等[9]報導PSE的併發症為腹痛（82.4％, 14/17）、胸腔積液（17.6％）、腹水合並腹腔感染（11.8％）和脾膿腫（5.9％）。因此，有學者建議PSE不宜作為脾亢治療的常規選擇[10]，其適應證僅侷限於不宜手術的患者。PSE的禁忌證包括：①肝衰；②嚴重黃疸；③頑固性腹水伴感染；④合併晚期肝癌。
1.4 分流手術或肝移植術對脾亢的影響
西方國家對肝功能較好的肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者的外科選擇多采用遠端脾腎分流術或經頸靜脈肝內門體分流術，而對肝功能差的終末期患者則實施肝移植。分流術後可降低門靜脈壓力、預防曲張靜脈再次破裂出血，但改善脾亢的作用相對輕微[2,3]。
成功的肝臟移植能徹底糾正肝硬化性脾亢的血液學異常，但腫大的脾臟在移植術2-4年後仍無法恢復正常大小。這進一步證實脾亢的根源在於肝硬化。TPO血清水平在肝移植後立即升高，於術後5-6d達峰值。血小板計數在肝移植後6d左右開始升高、於14d時達峰值[11]。TPO水平與肝移植前血小板計數有關，只有血小板減少者移植後出現TPO水平升高。因此，肝移植後血小板計數是否升高也可反映移植物功能[11]。
2、脾臟射頻消融術
射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）是利用射頻電流（450-500KHz）使電極周圍離子振盪、摩擦產熱（>50-110℃）造成局部組織凝固性壞死，達到毀損病灶的目的。RFA主要用於治療肝癌等實性腫瘤。我們於2002年在國際上率先開展RFA治療脾亢的實驗和臨床研究，證明RFA治療肝硬化性脾亢是相對安全、有效的，能顯著緩解脾亢、改善肝功能、促進肝臟再生和延緩肝硬化進程，也能降低食管胃曲張靜脈出血的風險，具有較好的近、中期療效[12-16]；同時，由於保留了部分脾實質，脾臟相關的免疫功能不受影響。
2.1 射頻消融治療脾亢的原理射頻熱能對富血管脾臟的作用範圍包括3個逐級放大的區域（圖1）[12,13]：①中央的凝固性壞死區（不同於PSE後的“溼性壞死”――吸收不及時易發生膿腫）；②周圍的更大範圍的血栓性梗死區；③熱能沉積造成廣泛的脾竇熱損傷和瀰漫性微血栓，可累及整個殘餘的脾臟，該損傷僅見於鏡下組織學改變，CT等影像檢查表現為殘脾“正常”（圖2）。血栓性梗死區被吸收後，僅殘留纖維包裹的凝固性壞死；影像“正常”的殘脾組織發生“少血管化”重塑：正常脾竇和微細血管結構因熱損傷而閉塞、吸收、消失，殘脾實質廣泛纖維化、新生少量毛細血管的少血管化改變和體積顯著縮小（殘脾實性變）（圖3）。脾內沉積熱量多寡決定了RFA的脾實質毀損範圍。和肝臟射頻消融不同，因為脾實質富含血液容易熱傳導擴大消融體積，即用直徑5cm的多電極射頻針單次消融脾臟毀損的最大直徑可達10cm以上，遠超過肝臟RFA的5cm左右的直徑。但也正因為脾實質富血供和快速血流，熱量可能被快速血流帶走（熱沉降效應， heat-sinking effect），會削弱脾臟消融的效果。因此，從臨床操作角度分析，有必要控制脾臟血流，既可擴大消融範圍、提高療效，也能增加操作的安全性，降低出血風險。此外，從治療原理、臨床療效可以發現，脾臟RFA比PSE更安全、更能有效縮小脾臟體積[12-16]。
2.2 RFA治療脾亢的入路脾臟的射頻消融，應選擇功率較大、消融半徑較大的射頻消融設備。目前我們常規採用輸出功率達250W的美國AngioDynamics公司的RITA 1500X型射頻發生器和最大展開直徑5-7cm的多電極射頻消融針（StarBurstTM XL）。
脾臟RFA的途徑，可以選擇開腹下、超聲或CT引導下經皮脾臟穿刺、腹腔鏡下等入路。早期的部分病例，為探索脾臟RFA安全性多采用開腹下的直視操作；隨著經驗積累，我們目前對大部分病例常規選擇腹腔鏡下操作，腹腔鏡下操作的優點是，可以術中即時觀察消融後操作針道有無活動性出血，對脾臟周圍的腹腔臟器可以做適當隔離、甚至冷水澆灌從而避免操作和熱傳導相關的組織損傷，此外，腹腔鏡下操作還可以聯合肝活檢、膽囊切除、肝癌射頻消融術等操作。少部分病例我們也選擇超聲引導下的經皮脾臟穿刺消融，主要針對部分有過腹部手術史或巨脾的患者。
我們的脾臟RFA，常規選擇全身麻醉下操作，主要是考慮患者的耐受性。國內吳宇旋等[17]也嘗試在局麻下CT引導操作，因考慮患者的耐受性和操作時間，消融範圍受到限制。
2.3 RFA治療脾亢的安全性脾臟富含血竇，針對脾臟的有創操作有較高的出血併發症。肝硬化脾亢患者存在一定程度的凝血異常，脾臟射頻消融術後也出現過不可控制的出血導致死亡的報道[18]。從我們臨床實踐的經驗看只要合理選擇病例和正確操作，出血的風險是可以避免的。我們初期的40例射頻消融病例，RFA術後無出血、高熱、胰腺炎、脾膿腫、肝衰等嚴重併發症和死亡率[16]，輕微併發症有發熱（<38.5℃，15％）、可忍受的脾區疼痛（25％）和血尿（5％），左側胸腔積液（28％）短時間內可自行吸收，很少需穿刺引流。為避免引起胸腔積液，穿刺點可選擇脾臟中下極。穿刺點避開脾門部位，可以避免術後針道的出血[14-16]。
2.4 RFA治療脾亢的臨床療效脾臟RFA治療脾亢的療效，和消融脾臟體積密切相關，消融脾臟體積>40％的患者，術後可以獲得持久的血細胞改善。CT體積測定顯示，RFA消融範圍佔脾體積的（42±12）％；術後1年脾體積平均縮小到原來的50％左右。在RFA後2年隨訪期間，肝功能指標（ALT、AST、PT和白蛋白）和紅細胞持續正常，血小板和白細胞計數在術後6個月時開始回落，但2年時仍較術前顯著升高（P<0.001），且肝功能Child-Pugh評分明顯改善。Doppler血流動力學檢查發現，脾臟RFA後脾靜脈和門靜脈血流量顯著減少，而肝動脈血流量顯著增加，術後5d為術前值的2.1倍。和術前比較，RFA後的肝臟增生、體積明顯增大（P＝0.031），肝臟增生和肝動脈血流量增加密切相關（r=0.76, P<0.001）。研究提示，RFA後增加的肝動脈血流量和對肝臟的有效氧供給能誘導硬化肝臟再生、從而改善肝功能和脾亢[14-16]。
由於脾臟射頻消融術後能降低門靜脈血流量和壓力，因此，脾臟射頻消融術能延緩或預防門靜脈高壓症患者的消化道出血風險，尤其是聯合脾動脈阻斷的患者。我們對既往有消化道出血患者的2年隨訪發現，均無消化道出血復發。
2.5 脾動脈主幹阻斷技術和脾動脈盜血綜合徵臨床醫生對肝移植術後脾動脈盜血綜合徵（splenic artery steal syndrome, SASS）有一定認識[19-21]，但對肝硬化患者合併的SASS則很少引起重視。SASS是指肝硬化患者存在脾臟腫大、脾動脈增粗迂曲、血流加快、肝動脈纖細和動脈血流減少等病理生理改變（圖4）。肝動脈和脾動脈共同起源於腹腔幹動脈，脾動脈的優勢競爭並“盜走”腹腔乾的絕大部分血流量，勢必導致肝動脈血流量減少，使得肝臟的動脈灌注不足和持續的肝細胞損害。SASS可以解釋HBV相關性肝病患者在HBV病毒得到有效控制後但肝硬化持續進展。
對於接受脾臟射頻消融的脾亢患者，我們常規做肝動脈和門靜脈三維重建，明確是否存在SASS，從而決定是否聯合實施針對SASS的治療：脾動脈結紮或脾動脈栓塞術。脾動脈閉塞後再實施脾臟RFA，有明顯的臨床療效：脾臟RFA操作更安全，相同時間內消融的脾臟體積更大，明顯提高脾臟射頻消融的療效。
3、其他脾亢治療方法
臨床上，也有嘗試無水酒精注射、脾臟放療、微波消融、高強度聚焦超聲等化學、物理等措施治療脾亢，期望通過毀損部分脾實質達到治療脾亢的效果。但從臨床效果看，上述方法都存在安全性或療效欠佳等不足，尚無法在臨床常規開展。
4、小結
雖然肝硬化性脾亢的治療選擇不少，但除肝移植是針對原發病的根治性治療外，其餘都屬於姑息性治療，中、遠期療效並不理想。在姑息性治療中，目前應用較多的仍是PSE和脾切除術，但都有相應的適應證和併發症。RFA治療脾亢展現了很好的前景，國內外已有多家單位開始相關研究，且隨著我們完善了相應的輔助操作，其安全性有了極大提高[12-16]。除已經開展的RFA同期聯合治療脾亢和肝癌的研究外[16]，我們也正在開展RFA治療脾亢聯合內鏡下治療胃食管曲張靜脈的臨床研究，為肝硬化性脾亢合併HCC、食管靜胃曲張靜脈的患者提供新型的微創治療選擇。
