癌症的免疫療法

　　最近，耶魯大學醫學院癌症中心， Scott Gettinger醫生在大學內部講述了用抗PD1免疫治療非小細胞肺癌的進展。PD1/PDL1 通路在非小細胞肺癌（NSCLC）引起的機體免疫麻痺起著非常重要的作用。用PD1/PDL1抑制劑阻斷免疫麻痺治療進展期非小細胞肺癌已經顯示有明顯的作用，可能比目前標準的治療方法更好。非小細胞肺癌一直認為不能引起免疫反應的，即免疫細胞無法攻擊這種肺癌細胞。早期的相對非特異性免疫治療的研究沒有能證明對肺癌有效。胸部腫瘤學協會仍然對免疫修飾治療表示懷疑。然而,最近幾年的臨床研究結果, 重振了新免疫治療肺癌的興趣。特別感興趣的是兩種方法，即肺癌疫苗和免疫檢驗點的抑制。前者可以增強腫瘤抗原對機體的暴露並啟動細胞免疫的活動，後者的目的是抑制機體的免疫麻痺，進一步加強免疫細胞對腫瘤細胞的免疫攻擊。已經弄清楚的免疫檢驗點有兩個，即活化的T細胞表面表達的細胞毒型T細胞相關抗原4 (CTLA-4),和程序性死亡受體1 (PD1) 。CTLA-4 主要在淋巴結髮揮功能，通過干擾樹突狀細胞(DCs)引起的抗原特異性T細胞活化，來調節早期的T細胞激活。
　　樹突狀細胞(DCs)吞噬腫瘤抗原後，處理抗原，並與自身組織相容性複合物（MHC）一起，傳遞給T細胞。同時激發樹突狀細胞(DCs)表面表達一個叫做B7 的分子。這個過程發生在淋巴結內。T細胞的受體識別了自身組織相容性複合物（MHC）上的腫瘤抗原，並且T細胞表面的CD28同時與樹突狀細胞(DCs)表面的B7結合。這兩個信號同時具備時即完成了T細胞的激活。這種經激活並且能識別抗原的 T 細胞就能旅行到腫瘤的位置。這種T 細胞在腫瘤處再次識別腫瘤抗原後，即可增殖，並分泌細胞因子，進一步召集其他免疫細胞一起攻擊腫瘤細胞。
　　CTLA-4 是免疫檢驗點分子，正常情況下降低自身免疫反應和過度的炎症反應。腫瘤時 CTLA-4 能干擾T細胞的激活和T細胞對腫瘤的攻擊。CTLA-4也與B7結合，而競爭性地干擾了T細胞的 CD28 與 B7 結合。而且CTLA-4與B7的結合比CD28 與 B7 結合來得更強,因而就干擾了T細胞激活的第二信號，結果T細胞的激活就受到抑制。新開發的抗CTLA-4單克隆抗體，Ipilimumab, 能干擾 CTLA-4 的抑制作用,從而恢復 T 細胞的活性。
　　程序性死亡受體1 (PD1)與它的配體(PDL1)是另一個免疫檢驗點通路。一些腫瘤細胞表達PDL1，結果導致免疫麻痺。腫瘤微環境中的炎症能夠誘導腫瘤細胞表達PDL1。腫瘤細胞表達的PDL1與激活的 T 細胞結合後，就能傳遞抑制信號，引起免疫麻痺。抗 PD1 和 PDL1 的單克隆抗體能阻斷PD1 的信號，允許 T 細胞進行攻擊腫瘤細胞。
　　T細胞識別腫瘤抗原後，樹突狀細胞(DCs)表達的B7.1 和 B7.2 ，與T細胞上的CD28結合後傳遞第二信號，啟動T細胞的活化(圖 1.B)。然而， CTLA-4 比CD28 更強地與 B7.1 和 B7.2 結合。抗CTLA-4 單克隆抗體 Ipilimumab 抑制CTLA-4 與 B7.1 和 B7.2 結合，使得T細胞更好地發揮抗腫瘤的作用。這個單克隆抗體對黑色素瘤、腎癌和肺癌已經在臨床上顯示了抗腫瘤作用，現在美國 FDA 已經批准用於治療黑色素瘤。
　　與 CTLA-4 不同， PD1 在周圍組織炎症時發揮作用，限制自身免疫反應。肺癌和其他幾種腫瘤表達PD1配體(PDL1)。在腫瘤微環境中PDL1 結合激活了的 T 細胞後, PD1 能夠使得抗原特異性 T 細胞失去攻擊腫瘤細胞的活性 。
　　現在有幾個針對 PD1 和 PDL1 的單克隆抗體正在臨床進行研究抗肺癌的作用。兩個研究報告已經在權威的新英格蘭醫學雜誌上發表。一個研究評估了抗 PD1 單克隆抗體（BMS-936558）, 另一個研究評估了抗PDL1單克隆抗體（BMS-936558）。
　　抗PD1單克隆抗體BMS-936558在血液中的半衰期是 12-20 天。臨床上每 2 或 3 周給藥一次。122 例化療無效的進展期肺癌，每兩週靜脈注射BMS-936558一次，持續兩年。24周後癌症無惡化的生存率為 33％。有幾個NSCLC中鱗狀細胞肺癌和非鱗狀細胞肺癌組織學類型的病人對 BMS-936558 有持續的效果。目前，BMS-936558正在進行兩個 III 期臨床研究，評估進展期NSCLC的治療作用。研究也包括聯合化療和靶向治療。進一步的研究要弄清PD1/PDL1 阻斷的敏感性和抵抗性的機理。以及預測這些治療反應和生存的標誌物。