小兒肺動脈高壓的診斷和治療

　　肺高壓的發病期可覆蓋從新生兒到兒童、成人的任何年齡，其病因學複雜多樣，預後也隨病因和/或治療效果而各有不同。特發性肺動脈高壓（Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension, IPAH）較罕見，但預後極差，未經治療者明確診斷後平均生存期在3年左右。小兒肺高壓有與成年人相似之處，但無論是病因學、診斷與治療等都有一些與成人不同的特徵與區別點。
　　1、定義與分類
　　首先需要了解肺循環高壓（Pulmonary Hypertension,PH）和肺動脈高壓（Pulmonary Aterial Hypertension, PAH）是兩個不同的概念。肺動脈高壓目前較公認的是：右心導管測量，在靜息情況下肺動脈收縮壓30mmHg，或肺動脈平均壓>25mmHg（活動情況下>30mmHg），而且肺毛細血管楔壓（PCWP）<15mmhg，方可考慮為肺動脈高壓。這一標準對兒童和成人都適用；另外，也有一些在臨床中使用的經驗性指標，如超聲多普勒三尖瓣返流速度>2、5m/s（約相當於肺動脈收縮壓40 mmHg），或者肺動脈收縮壓超過體循環收縮壓的1/2，亦可考慮為肺動脈高壓。
　　2003年威尼斯WTO會議上對肺循環高壓的臨床病因學分類進行了修訂，主要分為5大類21亞類，包括：（1）肺動脈高壓；（2）左心疾病相關性肺循環高壓；（3）與呼吸系統疾病或缺氧相關的肺循環高壓；（4）慢性血栓和/或血栓形成性肺循環高壓；（5）混合性肺高壓。詳細可參考“中國醫師協會循證醫學委員會肺動脈高壓診治專家共識”。兒童中最常見的是先天性心臟病所致的肺動脈高壓，新生兒持續性肺動脈高壓（PPHN）雖然也被列入，但有其獨特的發病機制。
　　2、症狀與體徵
　　由於肺高壓主要影響右心繫統，所以除了肺高壓併發疾病的症狀和體徵外，多數有右心功能不全所致的表現，大多有呼吸困難的主訴或症狀，尤其在運動後加劇，有時甚至出現運動誘發的暈厥症狀。此外還可伴有乏力，或運動後胸痛等主訴。臨床表現因病因學而各有不同，新生兒可表現為紫紺、肝臟腫大，聽診可聞及響亮的第二心音；年長兒還可出現杵狀指（趾）等。少數患者以紫紺、咯血、甚至右心衰竭表現如足部水腫等為首發症狀。
　　3、肺動脈高壓的診斷與評估
　　肺動脈高壓的診斷與評估包括以下幾個方面（1）首先根據患兒的症狀、體徵及相關臨床表現，考慮肺動脈高壓的疑似診斷；（2）對疑似病例進行心電圖、X線胸片及心臟超聲等檢查，確定肺動脈高壓的存在；（3）明確肺動脈高壓的病因：包括檢查血液學指標（如生化、微生物、免疫學等，主要用於結締組織疾病、免疫系統疾病等鑑別診斷）和肺部結構與功能評價（如肺活量、肺部CT、肺血管造影術等）及其他相關檢查（如腹部B超排除門脈系統異常等）；（4）肺動脈高壓的評估：可進行運動如6分鐘步行測試評價患兒運動耐量、WHO肺動脈高壓功能分級評估心功能狀態、右心導管術檢測血流動力學來幫助判斷肺動脈高壓的嚴重程度和性質；急性血管擴張反應試驗（WHO推薦腺苷、吸入性前列腺素，國內也有采用妥拉蘇林）評價藥物的潛在治療效果。根據我們的經驗，每一個懷疑肺高壓的患兒，胸片、心電圖、心臟超聲、腹部B超、胸部CT是基本的檢查項目，右心導管術是診斷肺高壓不可缺少的金標準。
　　胸部X線可以觀察到嚴重肺動脈高壓時肺動脈主幹擴張、而外周肺小血管數目減少導致外周肺血少的現象；因X線的顯示結果有時並不是很精細，容易造成漏診。心電圖是判斷右心室肥厚敏感而有效的指標，對於初次診斷為嚴重哮喘的患兒，常規進行心電圖檢查可幫助排除IPAH。心臟超聲是臨床上肺動脈高壓診斷最常用的技術，可證實肺動脈高壓的存在，亦可發現或排除一些導致肺動脈高壓的先天性或繼發性的原因如室間隔缺損、心肌病、肺靜脈異常回流流或狹窄等；還可測量三尖瓣返流的速度，及其它如右室功能指標、心包積液等。6分鐘步行試驗（6MWT）可作為評價肺動脈高壓時患兒的運動耐量和氧飽和度的一種標準化方法，簡單易行，大部分年長患兒（3歲以上）都可以進行。心導管術是診斷肺動脈高壓的金標準，可直接準確測量肺動脈壓力，還可間接計算肺血管阻力（PVR），幫助判斷肺動脈高壓的可逆與否；對於合併有左向右分流的先天性心臟病，可幫助判斷手術後肺動脈壓力是否可逆，或者特發性肺動脈高壓的預後。
　　4、遺傳學研究
　　目前已認識到IPAH患兒及家庭成員中存在遺傳因素。大約8％的病人有家族性肺動脈高壓病史，相關的致病基因正在或已被確定。比較肯定的有BMPⅡR以及ALK-1等與TGF-β信號通路有關的受體基因，BNPR-2也被證明與IPAH有關；所有這些都與SMAD信號系統有關，而SMAD的磷酸化在心臟發育的過程中有非常重要的意義。對於繼發性肺動脈高壓，目前尚未有更多的證據說明有遺傳因素的存在。
　　5、肺動脈高壓的治療
　　WTO按照NYHA心功能分級的方式進行了肺動脈高壓的心功能分級。肺動脈高壓心功能Ⅰ級為正常，心功能Ⅱ級為治療起點。無論成人或兒童，治療原則是相似的，除了對已知的病因進行治療，多數包括綜合治療如強心、利尿、吸氧和抗凝等以及根據擴血管試驗反應結果而選擇的治療方法。對於血管擴張反應陽性（肺動脈壓力或PVR下降20％以上，臨床僅10％左右患者陽性）者，可長期口服鈣通道阻滯劑（Calcium Channel Blockers,CCBs），並定期進行再評估；對於血管擴張反應陰性者，可根據心功能進行分級治療，心功能Ⅲ級者可採用前列環素（類）藥物或內皮素（ET）受體拮抗劑如博沙坦（Bosentan）等治療，部分服用CCB失效者也可轉入此類；心功能Ⅳ級者可採用前列環素（類）藥物和ET受體拮抗劑聯合治療，也可聯用磷酸二酯酶抑制劑如西地那非（Sildenafil）等，部分心功能Ⅲ級治療無效者也可採用此方案；心功能Ⅲ級或Ⅳ級治療無效者最終可選擇的是外科手術如房間隔造口術、肺移植或心肺聯合移植。目前我國僅有Bosentan和吸入性Iloprost被正式批准進入肺動脈高壓的臨床治療；也有一些醫療單位在使用Sildenafil，並取得了一定療效。另一個值得一提的是有些單位常用的擴血管藥物卡託普利，僅有部分動物實驗表明對肺動脈高壓有效，這在循證醫學中屬於最低級別的依據，不宜作為常規採用；而且由於它擴張體循環的作用大於擴張肺循環的作用，在先心病肺高壓中可能加重右向左分流。
　　1）綜合治療：利尿劑可以減輕右心功能不全過多的容量負荷；地戈辛可增加心輸出量，對右心功能不全和心排量減低的肺動脈高壓有效，但目前的臨床經驗尚不多。低氧血癥可能引起肺血管收縮，加重肺動脈高壓，因而對於動脈血氧濃度在90％以下、尤其有夜間陣發性呼吸困難者，可給予吸氧治療，但對於Eisenmenger綜合徵是否適於氧療，目前還有爭議。抗凝劑主要用於IPAH的患兒，因其有微血栓形成的機制，亦可用於右心功能不全或長期靜脈藥物治療者，常用的有華法令（Warfin）、阿斯匹林，長期使用應評估其風險/效益比。另外，合理使用鎮靜劑，可預防肺動脈高壓危象的發生。
　　2）鈣通道阻滯劑：Nifedipine在肺動脈高壓治療中的應用由來已久，至今仍被用來鑑別血管擴張反應性，有效者可使PVR降低20％左右。大約有5~10％的特發性肺動脈高壓的兒童或成人患者使用Nifedipine效果很好，不需要其他藥物。但也有部分病人使用Nifedipine的前幾年效果很好，然後突然無效，轉而需要添加其他藥物。其他用於肺動脈高壓治療的還有Diltiazem、Amlodipine等。
　　3）NO：NO具有可以直接氣道吸入、劑量容易控制的特點。先天性心臟病術後的患兒可能僅僅需要3~10ppm的極低劑量NO吸入；同樣，對於新生兒持續性肺動脈高壓，NO吸入也是一個非常好的選擇。缺點是不便於家庭中的長期治療。
　　4）前列環素（類）藥物：PGI2可直接作用於肺血管平滑肌細胞，增加其cAMP水平，從而降低PVR；還可用於NO無效或耐受的病人，以及撤除NO的過程作為替代治療。PGI2有各種劑型，但目前靜脈用PGI2的經驗較多，是目前公認的較好的治療方法之一。對於嚴重IPAH的病人，可作為治療起點藥物，也是評價其他治療方法效果可供比較的金標準，但應在有經驗的醫療單位使用，以避免其嚴重的副作用，同時其藥物性能在室溫下不穩定及半衰期短也限制了其臨床應用。Triprostinil可供皮下注射，具有藥物代謝的半衰期較長、劑型較穩定、不需要冷藏等優點；但由於給藥後局部的疼痛，使之難以被患兒所接受；其靜脈製劑正在研製中。Berapost是一種口服劑型，兒童的依從性較好，但較靜脈劑型的前列環素，其效果相對要差。吸入型Iloprost比較容易給藥，副作用較輕，但給藥時間較頻繁（每2小時1次）以及給藥劑量難以保證，也限制了它在兒童病人中的應用。
　　5）磷酸二酯酶抑制劑：西地那非（Sildenafil）是作用於NO通路的一種磷酸二酯酶Ⅴ型抑制劑，許多同類的其他藥物正在臨床驗證中，包括Zaprinast，甚至Ⅰ型磷酸二酯酶抑制劑，但其目前的臨床經驗還非常有限。這些藥物可以增加內源性NO的產生，可應用於ICU病房的轉出或逐步撤除高濃度的吸入性NO替代治療。缺點是作用持續時間非常短暫，不能用於長期、單一的藥物治療，且可引起記憶減退及視力模糊等副作用。
　　6） 內皮素（ET）受體拮抗劑：雙重內皮素受體拮抗劑（抗Eta及Etb受體）博沙坦（Bosentan）已被證實對特發性肺動脈高壓（IPAH）的患兒有肯定治療作用，而且似乎對Eisenmenger綜合徵的成人也有一定效果，但它對先天性心臟病及高肺血流所致肺動脈高壓的作用還有待於評估，且長期使用有比較明顯的肝臟損害副作用。另外，一些新的內皮素受體拮抗劑正在臨床驗證中，如Sitaxsentan，是一種新型Eta受體拮抗劑。
　　7） 體外膜肺（ECMO）：自從NO吸入廣泛應用於臨床以來，因嚴重肺動脈高壓而使用ECMO的情況已經很少；但依然可用於其他方法無效的病人，尤其是因呼吸道疾病而加重的肺動脈高壓或伴有嚴重先天性心臟病需要緊急手術的病人。
　　8）外科手術：房間隔造口術（Atrial Septostomy）是通過建立一個右向左分流的通路，減輕右心負荷及增加體循環血容量，由於風險較大，僅用於肺動脈高壓危象、終末期肺動脈高壓及等待肺移植過程的姑息治療。肺移植或心肺聯合移植通常被當作是最後的治療手段，由於受供體來源不足、併發症多、風險大等缺點，因而不是每一個終末期患者都適合進行。
　　6、先天性心臟病中的肺動脈高壓
　　1） 左向右分流型先天性心臟病：
　　肺動脈高壓的嚴重程度多取決於分流量的大小、心臟缺損的類型。房間隔缺損（VSD）較少引起嚴重的肺動脈高壓，如果一個年幼兒童患有ASD的同時出現了嚴重的肺動脈高壓，須警惕合併IPAH或肺靜脈狹窄等的存在；而巨大室間隔缺損（VSD）的患兒可以在2歲前即出現肺血管的器質性病變，合併大血管錯位者大部分在出生9個月時即失去手術時機。
　　2）大血管轉位：
　　大血管轉位合併VSD的兒童肺血管病變進展迅速，可以歸因於高分流及高肺動脈壓力。令人難以理解的是，一些室間隔完整、肺動脈壓力較低的患兒，即使及時接受了糾治手術，仍然出現嚴重的肺血管病變；其機制目前還不清楚。
　　3）肺靜脈高壓：
　　一些肺動脈高壓是由肺靜脈壓力增高所致。如二尖瓣狹窄，由於肺血迴流受阻，可引起嚴重的肺動脈高壓，但可隨著手術糾治而逆轉；擴張性心肌病也可由於左心房壓力增高而導致肺動脈高壓。較棘手的難題是肺靜脈狹窄，可由肺靜脈迴流異常本身引起或手術後併發症，可在術後立即出現肺動脈高壓危象。
　　4）手術後肺動脈高壓：
　　對於伴有先天性心臟病的肺動脈高壓，及早手術治療是降低患兒病死率的最好方法；隨著現代重症監護水平的提高，以及術後一氧化氮（NO）及其他肺血管擴張劑的應用，術後肺動脈高壓的發生率較20年前已明顯降低，良好的機械通氣、供氧及輔助藥物的治療，將有助於保持肺動脈平均壓在正常的範圍；但對於一些合併IPAH的患兒，外科手術可能加速肺血管病變的發展。
　　肺動脈高壓領域近年來出現了不少進展，一些新的治療藥物正紛紛出現，除了上述已進入臨床階段的藥物，目前正在研究中的還有Rho激酶抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑等藥物，使肺動脈高壓及其所致肺血管病變的治療甚至逆轉出現了很大的希望，IPAH病人的平均生存年數較以前可延長1倍；但還應該看到，目前真正適用於兒童肺動脈高壓治療的藥物還非常有限，費用也非常昂貴，因此需要廣大成人內科、兒科醫生（包括心臟、呼吸、新生兒等）及科研工作者的不斷努力。