甚麼是嗜酸粒細胞性食管炎？

　　在歐美國家中，嗜酸細胞性食管炎（EoE）是導致兒童餵養障礙、成人吞嚥困難和食物嵌塞的常見疾病。
　　定義及鑑別診斷
　　最初的觀點認為食管嗜酸性粒細胞增多是胃食管反流病（GERD）的病理學表現形式。然而在上世紀 90 年代中期，有經驗的臨床醫師發現食管嗜酸性粒細胞增多亦可出現於有其他症狀而非反流症狀的患者，且抑酸藥或抗反流治療並不能改善上述患者的臨床症狀或組織學異常，由此推論上述患者所患疾病可能有別於 GERD，為一種獨立的疾病。然而，EoE 尚無明確的診斷標準。
　　近期研究認為 EoE 是一種免疫介導或抗體介導的慢性食管疾病，其主要特徵為食管功能障礙相關症狀和嗜酸性粒細胞為主的炎症。目前認為介導 EoE 的主要抗原來自食物。
　　臨床上確診 EoE 主要包含下述三方面：
　　1、 症狀包括但不限於：發生於兒童群體的餵養障礙、嘔吐和腹痛以及發生於青少年或成人群體的吞嚥困難和食物嵌塞；
　　2、 食管黏膜的嗜酸性粒細胞 >15 個 /HPF；
　　3、 需排除可導致上述臨床表現及組織學改變的其他疾病（GERD、寄生蟲感染、變應性血管炎、食管平滑肌瘤及食管克羅恩病）。其中最主要的是應與 GERD 相鑑別，由於尚無檢查方法可以明確鑑別 GERD 與 EoE，故難以除外 GERD。
　　發病機制
　　通過多年的研究發現，EoE 是環境因素作用於具有遺傳易感體質的患者後，食管屏障功能發生改變，併產生一系列免疫學改變的一種疾病，具體如下：
　　1、環境因素：剖腹產兒、早產兒、嬰兒期使用抗菌藥物、食物過敏、缺乏母乳餵養和居住在低人口密度的地區。
　　2、性別：男性 EoE 的發生率明顯高於女性。此外，EoE 也與遺傳明顯相關，全基因組關聯分析發現其與三個基因有關。
　　3、 EoE 患者存在食管上皮間隙擴張、屏障功能改變、屏障相關蛋白和粘附分子的下調；食管通透性發生改變，食管黏膜抗原呈遞的機會增加，趨化嗜酸性粒細胞的增多。
　　4、 EoE 由 Th2 細胞介導並主要由食物抗原誘發；導致 EoE 發生的主要過敏反應為非 IgE 相關的過敏反應，有研究發現，食物特異性的 IgG4 存在於食管上皮細胞，且在 EoE 患者中對 4 種最常見的食物抗原有反應。
　　臨床特點
　　1、 流行病學
　　EoE 可影響所有年齡段的人群，但主要影響白人男性，該病的患病率在歐美國家大約在 0.01％ 至 0.05％ 之間，在亞洲的發病率呈上升趨勢。此外，患有特應性疾病如哮喘、溼疹、過敏性鼻炎及食物過敏等個人史或家族史的人群更易患病。
　　2、 臨床表現
　　兒童患者可能有多種非特異性症狀，包括餵養困難、噁心、嘔吐、燒心及生長髮育障礙。相反，青少年和成人患者常出現吞嚥困難和部分食物嵌塞的症狀。此外，不同年齡段的患者可能有共同症狀（如慢性反流症狀）。
　　患者可能通過改變生活習慣（如緩慢進食、使用調味醬潤滑食物、進食同時飲水以及避免進食藥片和可導致吞嚥困難的食物等）逐漸適應吞嚥困難，此種情形下醫生可能會低估症狀的嚴重程度。在某些罕見病例中，EoE 患者可在食物嵌塞後出現強烈的嘔吐及自發性食管破裂。30％ 的成年患者飲酒後出現燒心。
　　3、 影像學表現
　　內鏡和 X 線造影是評估 EoE 患者食管狀態的重要輔助方法。EoE 患者內鏡下最常見的表現是白斑（代表嗜酸粒細胞滲出）、黏膜水腫、線狀裂隙、食管環和食管狹窄。最近，一種經過驗證的內鏡評分系統（EFERFS）面世，該系統可對 EoE 徵象（水腫、食管環、滲出、裂隙以及狹窄）進行標準化評分。
　　隨著對疾病認識的逐漸深入促進了鋇劑造影在吞嚥困難患者中的應用。與在 GERD 患者中發現的食管遠端侷限性狹窄不同，EoE 患者的食管狹窄呈錐形且累及範圍更廣。需要指出的是，EoE 患者的食管狹窄徵象在內鏡下不明顯，卻在鋇劑造影下十分明顯。
　　4、 組織學特徵
　　EoE 最具特徵性的組織學表現為食管黏膜嗜酸性粒細胞數目明顯增多（圖 1），每高倍鏡視野下發現至少 15 個嗜酸性細胞的臨界值用於診斷 EoE 可達到接近 100％ 的敏感性和 96％ 的特異性，然而亦有研究描述了較低水平的嗜酸性粒細胞和表型特點的 EoE 患者。
　　特徵性但非確診性的病理學特點包括嗜酸性粒細胞聚集、微小膿腫以及嗜酸性粒細胞沿管腔表面分佈。其他病理改變包括細胞間隙增大、釘突延長以及基底細胞增生（圖 1）。此外，病變的上皮表面其他炎症細胞（包括淋巴細胞、肥大細胞以及嗜鹼性粒細胞）數目亦有所增加。
　　5、 相關併發症和疾病
　　EoE 相關的併發症包括食管狹窄、食物嵌塞、穿孔及營養不良，但並不發生癌變。此外，與 EoE 相關的疾病狀態包括結締組織病、乳糜瀉和克羅恩病。
　　治療方法
　　EoE 患者臨床表現與組織學表現的嚴重程度可能並不一致，因此，對疾病活動性的多重評估顯得尤為重要。因此，短期治療目標包括緩解症狀、控制炎症以及恢復食管功能。有三種治療方案可以達到上述目標：飲食、藥物和擴張術。在條件允許的情況下，可集中多學科專家意見進行治療，包括胃腸病學家、變態反應學家以及營養學家。
　　1、 飲食療法
　　早在 1995 年，一項小型研究應用僅含氨基酸的要素飲食對 10 例 EoE 患兒進行治療，結果顯示患兒的臨床症狀和組織學異常明顯改善，但恢復正常飲食後患兒疾病復發。隨後進行了較多大型的相似研究，結果顯示患者對該療法幾乎完全應答，因此目前飲食療法已成為 EoE 的常規治療方法。
　　然而，由於要素飲食具有花費高、口味不佳等問題，促進了其他兩種飲食療法的發展（表 1）。變態反應科醫師使用皮膚點刺試驗、斑貼試驗以及血清特異性 IgE 測定等方法進行靶向食物剔除，該方法在兒童患者中取得了滿意的效果。然而，最近的研究發現該方法未能達到預期效果，僅 45％ 的患者持續應答。
　　經驗性飲食剔除療法不依賴於食物過敏測試，而是通過剔除 6 種最常見的食物過敏原（小麥、牛奶、大豆、堅果類、蛋類和海鮮）進行治療。研究表明，該療法在 6 周內對患兒和成年患者的臨床症狀和組織學異常的改善率分別達到 74％ 和 64％。
　　雖然飲食治療已在臨床上取得了巨大成功，但仍存在一些問題。例如，內鏡下活檢是迄今為止評估組織學應答的唯一可靠方法，故在確定導致患者發生 EoE 的食物過敏原時需行多次內鏡檢查。此外，食物剔除療法可導致食物花費增加、患者依從性差以及營養不良等問題。
　　2、 藥物療法
　　（1）質子泵抑制劑
　　質子泵抑制劑可能在疑診 EoE 患者的診斷性評估中以及在疾病的治療中起作用。
　　首先，以 EoE 患者是否對質子泵抑制劑應答作為將 GERD 從 EoE 中鑑別開來的唯一標準。其次，明確 EoE 診斷的患者併發症狀性 GERD 後使用質子泵抑制劑進行治療也有應答，可改善患者的症狀。最後，體外研究表明質子泵抑制劑可減少食管上皮分泌細胞因子，且該效應獨立於其抑酸機制，提示質子泵抑制劑可能具有抗炎效果。
　　（2）局部糖皮質激素
　　糖皮質激素針對 EoE 的主要發病機制起作用。首先，糖皮質激素可通過減少炎症細胞來減少食管纖維化。此外，糖皮質激素治療可以逆轉升高的 IL-13 mRNA 水平。儘管 FDA 尚未批准糖皮激素作為 EoE 的治療藥物，但口服氟替卡松已經成為了臨床上治療 EoE 的主要藥物治療方法。
　　局部糖皮質激素療法在 2 周至 12 周內的臨床症狀緩解率和組織學異常的改善率可達 53％ 至 95％，亦可減少食物嵌塞等症狀的發生。糖皮質激素潛在的副反應包括局部真菌感染、腎上腺皮質軸抑制、骨質疏鬆以及生長髮育遲滯。
　　3、 食管擴張術
　　在年長兒和成人群體中，食管擴張術常用於緩解 EoE 所致的食管狹窄。雖然早期的報道認為食管擴張術與各種併發症的發生率升高相關，然而綜合一些大型病例報道的研究發現食管擴張術後穿孔率小於 1％。食管擴張術雖然可以改善 EoE 患者的症狀，但不能阻止疾病的進展。
　　4、 長期維持治療
　　由於 EoE 不是癌前病變且不影響患者壽命，因此，是否需行長期維持治療的問題仍有爭議。對於大部分患者而言，EoE 是一種慢性疾病，停止治療時症狀可再次出現並影響患者生活質量，甚至出現併發症。因此，EoE 患者可能需要長期維持治療。
　　總結
　　自 20 餘年前確定 EoE 為單獨的一種疾病後，經多年的臨床實踐和研究，對 EoE 的臨床表現、基本發病機制和有效治療方法的認識日臻成熟。需要進一步研究 EoE 的分子特徵以制定新的治療策略，並需對長期維持治療的有效性和安全性進行評估。