胃鏡射頻技術如何治療胃食管反流病？

　　隨著的胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）及其危害性認知的逐漸深入，GERD的疾病概念本身及治療方法也發生著革命性的變化。質子泵抑制劑的應用是胃食管反流病內科治療的一個里程碑，而腹腔鏡胃底摺疊術以及胃鏡下食管下括約肌射頻術的發明和應用使胃食管反流病的治療進入綜合性治療的時代，胃鏡下食管下括約肌射頻治療對於胃食胃食管反流病的典型症狀有良好的近、遠期療效。該技術進入中國後被成功應用於高位反流引起的食管外症狀，且該技術較抗反流手術更具簡單和微創特點，有廣闊的應用前景。
　　胃食管反流病；胃食管喉氣管綜合徵；食管下括約肌射頻術
　　胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）的危害性被逐漸被多個學科所關注。質子泵抑制劑（proton pump inhibitor, PPI）等抗反流藥物內科治療可滿足很多患者的需要，但存在侷限性。胃鏡下食管下括約肌射頻術具有操作簡單和微創特點，與腹腔鏡下胃底摺疊術相似，可部分彌補藥物治療的不足，有其獨特的應用前景。本文對食管下括約肌射頻術在中國的發展進行回顧，並結合本中心應用射頻術治療GERD，特別是食管外症狀的8年經驗，對其安全性、有效性、治療學意義、治療指徵及應用前景進行探討。
　　1、GERD概況、定義和診斷
　　GERD在全球有較高的患病率但具有一定的地區差異性，就GERD的典型症狀（如反流、燒心等）而言，患病率在北美為18.1％~27.8％，南美約為23.0％，歐洲為8.8％~25.9％，中東為8.7％~33.1％，澳洲約為11.6％[1]，亞洲為6％~10％[2]。胃食管反流症狀可造成明顯不適，保守治療可能要求部分患者終生改變生活方式並服用藥物，降低生活質量，並帶來不小的經濟負擔[3]。上海的一項研究顯示GERD影響47％患者的飲食，32％患者的睡眠，以及32％患者的工作能力，對患者的健康狀況和情緒均有負面影響[4]。
　　2006年基於循證醫學的全球GERD共識將GERD定義為由胃內容物反流引起不適症狀和(或)併發症的一種疾病。當胃食管反流的相關症狀影響到人們的健康時稱為不適症狀（如果反流症狀並沒有使人感到不適，也無相關併發症，則不應診斷GERD）。患者可能沒有症狀，但有反流性食管炎或Barrett食管等併發症，這樣的情況也符合GERD的定義，應當診斷為GERD。非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)定義為出現不適的反流相關症狀但缺乏內鏡下黏膜損害的依據。自2006年後該定義認可度最高，並且被廣泛使用。故患者較輕的症狀每週出現2 d或以上，中、重度症狀每週出現1 d以上。胃鏡顯示明確的GERD併發症（反流性食管炎、Barrett食管、消化性狹窄等）、和（或）食管內反流監測陽性、和（或）質子泵抑制劑診斷性治療有效，則可診斷GERD[5]。
　　隨著對GERD研究和認識的深入，GERD的食管外症狀被日益重視。由於食管外症狀是由於反流物的食管外直接侵襲、迷走神經介導的反射，或其他可能機制所致尚未完全能明確，並且目前仍缺乏靈敏度和可信度均高的食管外症狀檢查手段，食管外症狀往往無典型GERD的表現（反酸、燒心或食管炎等），診斷標準也與典型GERD有所不同（對於食管，1 d出現50次反流可以使正常的。但在咽喉部，1周出現3次反流就可產生有意義的病理改變；pH＜5的反流也可能具有重要的意義），故食管外症狀仍沒有一個較為明確的定義。食管外反流在耳鼻喉科稱為咽喉反流(laryngopharygeal reflux, LPR)，被定義為胃內容物反流至上食管括約肌以上的咽喉部。LPR通常依據症狀、喉鏡檢查（特異性不高）以及對PPI實驗性治療的反應性加以診斷（PPI實驗陽性預測值較高，陰性預測值不高），而食管內多通道反流監測或咽喉反流監測可作為重要參考。另外，氣道病理組織病理學檢查和分泌物檢測也有望進入臨床應用[6]。
　　2013年《The American journal of gastroenterology》的GERD診治指南將GERD定義為一種由胃內容物反流到食管、口腔、喉部和（或）肺引起相應症狀及併發症的一種疾病，此定義指出胃食管反流受累器官，進一步強調GERD的食管外反流[7]。由於食管外症狀的診斷仍存在爭議，流行病學特點仍不清楚，而從GERD和哮喘共患率來看GERD食管外症狀的患病率可見一斑。GERD症狀、pH檢查異常、食管炎和食管裂孔疝在哮喘患者中分別佔59.2％、50.9％、37.3％和51.2％，GERD患者中哮喘患病率為4.6％高於對照人群3.9％[8]，另據估計，21％~41％的慢性咳嗽與GERD相關[9]。
　　GERD的臨床表現組合多樣，特別是食管外症狀危害大，可被視為涉及多個學科的綜合徵，但常不被人們所診斷，從而失卻對因治療的機會，我們在射頻治療200例GERD相關嚴重呼吸道症狀的基礎上提出“胃食管喉氣管綜合徵（gastroesophago-laryngotracheal syndrome, GELTS）”的概念：由GERD引起的以咽喉部為核心的、常以呼吸道表現尤其是哮喘、喉氣管痙攣為突出點的、涉及呼吸和消化兩大系統和耳鼻口腔的一系列相應臨床表現，或者是以胃食管交接處為啟動器、以咽為反應器、以口鼻為效應器，以喉氣道為喘息發生器的新的臨床綜合徵，並將該綜合徵分為4期，即胃食管期（A期）、咽期（B期）、口鼻腔期（C期）和喉氣管期（D期）[10]。A期包含GERD的典型症狀，B、C、D期則細化了食管外症狀的發生部位和臨床特點。此後在射頻和胃底摺疊治療病例不斷積累的基礎上加以進一步深入研究[11]。
　　2、藥物治療的侷限性
　　一直以來，GERD以藥物治療為主，大部分GERD患者藥物治療有效，但部分患者難以永久停藥，多采用維持治療或按需治療，另有部分患者僅部分緩解難以控制症狀，而伴食管外症狀患者則更難以靠藥物取得滿意療效。
　　多數GERD的食管症狀通過心理和生活調理、抑酸、保護上消化道黏膜及改善消化道動力等內科治療可得到有效控制。常用抑酸劑如質子泵抑制劑PPI可有效控制燒心等A期症狀[12]，但由於PPI主要通過降低反流酸度起作用，尚不能改善胃食管交界處抗反流屏障功能缺陷，如下食管括約肌鬆弛或一過性鬆弛、食管裂孔疝等導致胃食管反流的發生的病因，加之患者依從性、耐藥性、症狀高敏感性、藥物不良反應以及費用等問題，故PPI存在其固有的侷限性。
　　儘管PPI的使用越來越廣泛，但仍有約10％ ~ 40％的患者對PPI治療反應不佳[13，14]。PPI治療往往對反流症狀的控制差於燒心症狀[15]，且對非糜爛性反流病症狀的緩解差於反流性食管炎[16]。對亞太地區的6個亞洲國家460例GERD採用PPI治療的滿意度調查研究顯示，45％的患者的夜間症狀改善有限，49％仍需其他輔助治療；儘管患者健康量表有所改善，但用藥後76％的患者健康量表顯示部分緩解的GERD症狀仍存在負面的健康影響[17]。本中心的研究[18]結果顯示胃食管反流的食管外症狀的患者往往症狀多樣，在未被懷疑是食管外反流之前曾輾轉於多個醫院或醫生，按呼吸內科疾病治療往往效果不佳。對於已被懷疑為食管外反流患者的內科診治費用研究表明，食管外反流患者平均需要經歷10.1(9.4~10.9)個醫生，接受6.4(3~9)次檢查，第1年的總費用（52％為質子泵抑制劑的費用）是典型胃食管反流患者的6.6倍，僅有54％的患者用藥後症狀有所改善[19]。另有研究顯示部分患者應用PPI後胃食管反流相關哮喘症狀可得到改善，少部分患者肺功能的某些指標也有所改善，然而與安慰劑對照研究顯示PPI對哮喘和慢性咳嗽的控制作用有限[9，20]。
　　可見，仍有大量的患者，特別是GELTS B、C、D期的患者，難以通過單純生活調理和藥物治療得到滿意的療效，故腹腔鏡胃底摺疊術或內鏡下治療成為進一步治療的選擇。
　　3 、射頻治療原理、安全性、有效性和發展概況
　　通過安全、微創的內鏡下治療方法重建胃食管交界處抗反流屏障是基於現代科技的巧妙設想，並發展為內鏡下食管下括約肌射頻術（Stretta射頻和MER-200G射頻）、摺疊縫合術(Endo- Cinch法、Sew- Right法和Plicator法，非全層或全層)、 注射或植入術（Enteryx法、Roll法和Endotonics法）、內鏡下摺疊系統（Endoscopic plication system 和 Esophyx）等4種主要內鏡下治療方法。國內外對胃鏡下腔內摺疊縫合術有少量成功報道，由於存在縫線鬆解或脫落問題，該方法有待改進，遠期療效有待觀察[21]。射頻治療的主要機制在於通過熱凝效應使下食管括約肌部分神經末梢的失活、膠原分子收縮、膠原和顯微組織結構重建等，最終導致胃食管交界處縮短變窄增厚，從而減低順應性，減少一過性下食管括約肌鬆弛發生次數，降低治療部位高敏感性[22]。採用咪達唑侖-異丙酚-芬太尼靜脈給藥深度鎮靜麻醉可於門診開展，操作微創安全，併發症輕微，可重複治療。每例用時約45 min，術後6 h後進流食，次日可進半流食，1周即過渡為普食[23~25]。
　　美國FDA於2000年和2001年分階段批准Stretta射頻治療的臨床應用於GERD治療，由Curon Medical公司運營，2006年該公司宣佈破產。2008年該項目被Mederi Therapeutics公司收購，2010年 Stretta重新進入市場。自Stretta投入臨床應用有30餘項研究均顯示Stretta射頻的安全性和療效，其中包括4項充分有力的隨機對照研究、一項綜合薈萃分析和多項前瞻性臨床試驗[26][微創雜誌2] 。meta分析顯示Stretta射頻可顯著改善GERD患者的反流、燒心等典型症狀，減少或停止藥物的使用，改善GERD相關生活質量和症狀得分，減少酸暴露，增加下食管括約肌壓力（表1），療效至少維持48個月[26]。2013年，美國胃腸內鏡外科醫師學會積極推薦使用Stretta 射頻療法治療GERD，認為該法安全有效，是治療GERD的頗具價值的微創方法[26，27]。最近，Noar等[28]報道的一項單中心Stretta射頻治療GERD典型症狀安全性、有效性和持久性的10年研究結果：共納入217例藥物難治性GERD，射頻術後10年72％患者GERD相關生活質量評分（GERD-HRQL）恢復正常，64％患者減用PPI一半或以上（41％患者完全停用PPI），54％患者的滿意度超過60％，85％曾活檢證實為Barret食管的患者，食管黏膜逆轉，無食管腫瘤發生。該研究進一步證實射頻治療用於GERD典型症狀的長期有效性。
　　表1  Stretta射頻治療胃食管反流病療效研究的meta分析
　　療效參數
　　研究（項）
　　患者（例）
　　平均隨訪時間
　　（月）
　　射頻前（均值）
　　射頻後（均值）
　　P值
　　主觀指標
　　GERD-HRQL評分
　　9
　　433
　　19.8
　　26.11
　　9.25
　　0.0001
　　QOLRAD評分
　　4
　　250
　　25.2
　　3.30
　　9.25
　　0.0010
　　SF-36生理評分
　　6
　　299
　　9.5
　　36.45
　　46.12
　　0.0001
　　SF-36心理評分
　　5
　　264
　　10.0
　　46.79
　　55.15
　　0.0015
　　燒心評分
　　9
　　525
　　24.1
　　3.55
　　1.19
　　0.0001
　　滿意度評分
　　5
　　366
　　21.9
　　1.43
　　4.07
　　0.0006
　　客觀指標
　　食管酸暴露（％，pH＜4）
　　11
　　364
　　11.9
　　10.29
　　6.51
　　0.0003
　　DeMeester 評分
　　7
　　267
　　13.1
　　44.37
　　28.53
　　0.0074
　　LES壓力（mm Hg）
　　7
　　263
　　8.7
　　16.54
　　20.24
　　0.0302
　　GERD-HRQL:胃食管反流病相關生活質量量表；QOLRA：反流及吞嚥困難生活質量評分；SF-36：SF-36生活質量調查表；LES：下食管括約肌
　　2006年Stretta射頻引入中國，用於胃食管反流引起的呼吸道症狀的治療，同年有17例的報道，效果良好[22]。2007年汪忠鎬等[10]報道Stretta射頻治療200例胃食管喉氣管綜合徵的療效，術後即刻效果：190例（95％）複查可見胃鏡賁門口包繞內鏡緊密，198例（99％）治療後2 d內症狀消失或明顯緩解，188例隨訪1~11個月，180例（90％）症狀消失或明顯改善，以呼吸道症狀為主者尤其明顯。2011年高翔等[25]報道505例術後12個月的療效，反流和燒心症狀評分分別從5.02分和5.31分下降到1.64分和1.79分，咳嗽、喘息和聲音嘶啞症狀評分分別從6.77、7.83和5.13分下降到2.85、3.07和1.81分(P<0.01)。另有1例兒童哮喘患者治療後得到類似治癒的效果[29]。2014年Liang等[30]報道138例胃食管喉氣管綜合徵Stretta射頻術後5年的療效，患者典型症狀和呼吸道症狀評分均顯著下降，23.9％的患者可以減藥，57.2％的患者可以停藥，雖然患者的食管外症狀積分隨著時間的推移有所回升，但聯合使用PPI藥物，可使症狀得到長期緩解；75.4％的患者對此次治療感到完全或部分滿意，68.1％的患者表示如需要再次治療，仍會選擇射頻治療。內鏡下射頻治療技術具有較少的併發症，同時具有較高的患者滿意度。比較射頻治療與腹腔鏡胃底摺疊術對於胃食管喉氣管綜合徵的長期療效，二者均可有效控制胃食管喉氣管綜合徵，以腹腔鏡胃底摺疊術療效更佳，而射頻治療更具微創優勢[31~33]。
　　由於Curon Medical公司的運營問題、缺乏足夠的循證醫學證據、第一代產品的某些不足、價格昂貴、醫療政策以及國內對該治療的經驗不足等問題，國內僅有4家醫院（第二炮兵總醫院、解放軍251醫院、鄭州大學第四附屬醫院和廣州武警總醫院）開展過Stretta射頻治療，所以食管射頻器械亟需國產化。該器械自2007年開始研究和改進並逐漸獲得國內專利：抗反流型射頻治療管（ZL 200720149566.6）和一種利用微量射頻電極治療括約肌鬆弛的設備（ZL 200920135308.1）。2013年國產射頻溫控熱凝器[國食藥監械（準）字2013第3252035號]應用於臨床。2014年王峰等[34]報道56例應用國產射頻治療胃食管喉氣管綜合徵的1年療效，治療前食管測壓為（13.1±6.7）mmHg，治療後3個月食管測壓為（21.8±6.7）mm Hg，較術前顯著增高（P<0.001)；治療前阻抗為（52.4±24.2）次/24 h，治療後3個月阻抗為（33.9±16.4）次/d，較術前顯著減低（P<0.001)；治療前症狀評分為（3.0±1.1）分，治療後3、12個月症狀評分分別為（1.8±0.7）、（1.3±0.6）分，較術前顯著改善（P<0.001)；術中無不良事件及嚴重不良事件發生；無遠期併發症，與Stretta射頻療效相似。
　　國外已有32項臨床研究證實患者對Stretta射頻治療有良好的耐受性，且安全性高。這些研究共涉及2774例，併發症發生率極低，且程度輕，為一過性。FDA MAUDE網站記錄的併發症低於1％。至2012年，全球約15 000例患者接受該治療，未出現嚴重併發症[27]。根據本中心對505例主要表現為食管外症狀患者的研究，射頻術後的早期一過性併發症包括胸骨後不適或疼痛（21.0％）、低燒（17.0％）、噁心和（或）嘔吐（19.2％）、輕度吞嚥不暢（8.3％）等，無穿孔、黏膜撕裂和大出血等嚴重併發症和死亡病例[25]。然而，國外共有3例穿孔和2例誤吸死亡的病例報告，原因在於病例選擇不當和操作錯誤[35]。故正確選擇病例、術前治療使患者達到接受射頻治療的最佳狀態、術中及時吸引（沖洗液、分泌物和反流物）、正確把握麻醉深度使治療過程平穩以及熟練和規範的操作均是保證療效避免併發症的關鍵。
　　綜上，食管射頻治療的臨床研究已經證實該治療無食管損害以及纖維化化狹窄等，遠期效應幾乎無創；對於PPI藥物依賴或難治的患者有穩定持久的療效；可改善遠端食管順應性、減低酸暴露及敏感性；非常安全，必要情況下射頻治療可重複以增強療效；不影響患者接受其他治療方式（如PPI治療和摺疊術等）；也可以用於增強其他治療方式的療效；甚至可作為診斷性治療。
　　4、射頻治療的應用範圍
　　食管射頻與腹腔鏡胃底摺疊術的原理相似，既通過重建食管抗反流解剖結構和功能，從減低反流時間、頻率、量和高度等方面控制反流造成的侵襲和反射。二者適用範圍也相似，故食管射頻治療也適用於：1內科治療失敗：症狀控制不理想、抑酸藥不能控制的嚴重典型症狀或存在藥物副作用；2藥物治療有效但患者要求進一步積極治療：包括要求改善生活質量、不願終生服藥或認為藥物治療代價較大的；3有明顯胃食管喉氣管綜合徵B、C和D期症狀：包括哮喘、喉痙攣、咳嗽、鼻咽喉症狀和誤吸等[36，37]。對於符合上述情況，且為年輕患者（＜60歲），懼怕手術，胃鏡及食管動力檢查顯示食管結構和功能相對完好，食管內反流監測評分相對低的患者則更為適用。
　　射頻治療前應進行GERD專科評估。胃鏡檢查可直觀顯示食管炎和Barrett食管等反流所致的併發症，還可觀察賁門的鬆弛情況及食管裂孔疝等引起反流的解剖學異常，除外消化性潰瘍和腫瘤等，並可活檢做病理診斷；相對廉價的上消化道造影也可提供GERD的相關信息並排除潰瘍病和腫瘤，尤其是俯臥頭低腳高等體位和腹部加壓動作有助於觀察到造影劑的反流現象，並提高食管裂孔疝的診出率。24 h食道動態pH或pH+阻抗監測病理性反流及反流物性質。食管高分辨率測壓檢查則可進一步提供食管動力參數，可直觀評價食管廓清能力、上食管括約肌和下食管括約肌功能。而抗反流藥物（特別是PPI等）可用於診斷性治療，特異性較高，對藥物的反應性是預測手術療效的重要指標。而如有下列情況則射頻治療不適用：1食管裂孔疝>2 cm；2嚴重食管炎(食管炎洛杉磯分級為C級和D級)；3消化性食管狹窄；4合併有自身免疫性疾病（如硬皮病等）；5合併有膠原血管病；6重要臟器功能嚴重障礙，如心肺功能不全等；7合併有凝血功能障礙；8孕婦等[37]。對於食管裂孔疝>2 cm者，則適於腹腔鏡胃底摺疊術，無論是典型症狀還是食管外症狀均有滿意的遠期療效[38]。
　　生活心理調理、藥物治療、胃鏡下食管括約肌射頻治療以及腹腔鏡胃底摺疊術對於GERD的治療是相互補充、相輔相成、或相互替代的關係，構成目前相對完整的抗反流治療體系。另外，對胃食管術後的患者存在頑固性胃食管反流者，可通過腹腔鏡施行Roux-en-Y空腸改道術，可取得了良好的療效[39]。對於GERD合併重度酸反流和反流相關性哮喘患者胃底摺疊加高選擇性迷走神經切斷術，可顯著提高緩解呼吸道症狀的效果[40]。
　　5、小結
　　胃鏡下食管下括約肌射頻治療是一種通過重建胃食管交界處抗反流機制以達到抗反流作用的微創療法。對於胃食管喉氣管綜合徵的治療有良好的近、遠期療效，尤其對於治療高位反流引起的食管喉氣管綜合徵B、C、D期的患者具有獨特的意義。食管射頻治療與生活心理調理、藥物治療、以及腹腔鏡胃底摺疊術構成了階梯式互補性抗反流綜合治療體系，從而為不能停藥、藥物治療緩解不理想、以及藥物治療無效的患者帶來新的有效手段。射頻治療的機制待於進一步研究，其器械本身也需要不斷改進。