原發性中樞神經系統淋巴瘤的診斷與治療

原發性中樞神經系統淋巴瘤（primary central nervous systemlymphoma，PCNSL）是指原發於腦、脊髓、眼或軟腦膜的淋巴瘤，大多數PCNSL為B細胞起源，形態及病理特徵與瀰漫大B細胞淋巴瘤（diffuselarge B- cell lymphoma，DLBCL）相似，WHO（2008）造血與淋巴組織腫瘤分類已經將原發於中樞神經系統（CNS）的DLBCL歸類為一個獨立實體。PCNSL佔腦腫瘤的3％，95％以上為DLBCL，好發於50-70歲者，起病至就診時間多在2-3個月以內。由於抗HIV藥物的應用，繼發於HIV感染者發病率有下降趨勢，而無HIV感染者的發病率有升高趨勢。PCNSL患者主要表現為精神狀態的改變、顱內壓增高如頭痛、噁心嘔吐及視乳頭水腫以及局部壓迫症狀，包括癲癇、記憶力減退、行走不穩、視野障礙、言語模糊以及輕度偏癱。除了腦部受累，還有10％-20％患者有眼部受累，表現為視物模糊或者訴有“漂浮物”。
　　由於T細胞起源的以及其他類型的PCNSL發生率極低，且大多僅限於個案報道，故本文我們主要針對CNS的DLBCL的診斷和治療進展進行綜述。
　　一、PCNSL的診斷
　　（一）影像學
　　顱腦影像學檢查對於PCNSL臨床診斷與鑑別診斷具有重要作用。下面就幾種主要檢查方法進行介紹。
　　1、MRI：PCNSL的MRI特徵是在TIWI呈等或稍低信號，T2WI呈稍低、等或高信號，單個或多個同質病變，較侷限，邊緣不規則，90％病變周圍伴有不同程度的水腫，通常能夠接觸到腦脊液表面，增強後腫瘤明顯均勻一致增強是本病的特點，為血腦屏障破壞使對比劑滲透到細胞外間隙的結果。
　　壞死、邊緣強化、出血及鈣化並不常見。在免疫缺陷患者，可見多發病灶呈環狀強化。60％-70％的患者腫瘤為單發病灶，80％-90％的病灶位於小腦幕上。免疫缺陷患者的臨床表現與免疫功能正常患者有所不同，前者為多發病灶且幾乎均伴有多系統損害。
　　2、灌注加權成像（Perfusion- weightedimaging，PWI）：PWI可以準確反映腫瘤血管生成的程度，PCNSL為乏血管腫瘤，故PWI特徵性的表現為腫瘤雖然對比增強明顯而血流灌注量不明顯增加，但通透性明顯增加。可與高級別神經上皮腫瘤鑑別。
　　3、彌散加權成像（Diffusion- weighted imaging，DWI）和表觀彌散係數( apparent diffusioncoefflcient，ADC)：受腫瘤細胞特性影響，如核質比大以及腫瘤細胞密集、細胞外間隙小等原因使彌散減少，DWI呈高信號影，ADC為等信號或低信號。PCNSL的ADC值低於高級別神經膠質腫瘤。
　　4、磁共振波譜( magnetic resonancespectroscopy，MRS)：MRS可以半定量檢測到活體組織器官的能量代謝，在顯示組織的生化特徵方面優於傳統MRI。PCNSL患者N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）下降，脂質、乳酸和膽鹼峰增高，雖不具特異性，但對預後的評估具有一定意義。
　　5、18氟-脫氧葡萄糖PET（18Fluoro-deoxyglucose positron emission tomography，18FDG-PET）：18FDG-PET對典型的PCNSL組織的攝取比正常腦白質高2.5倍，通常能夠肉眼識別腫瘤組織。通過FDG攝取量能夠鑑別PCNSL及其他惡性腦腫瘤，尤其是膠質母細胞瘤，然而18FDG-PET對於不典型PCNSL如彌散性損害則敏感性較低。1FDG-PET對患者早期初始治療後評價治療反應有幫助。
　　PCNSL的影像學檢查具有一定特點，但影像學檢查有其侷限性，尤其不典型病例難以與其他顱內腫瘤及疾病相鑑別，對於影像學提示PCNSL患者，尚需立體定向活檢等檢查進行確診。
　　（二）立體定向活檢
　　立體定向活檢是明確診斷最有效的方法，有報道活檢的敏感性在90％以上，值得注意的是，檢查前一定要避免使用糖皮質激素以免降低檢出率。PCNSL患者的腫瘤細胞表達B細胞表面標誌（如CD19、CD20、CD79a）。Camilleri-Broet等對83例PCNSL患者腫瘤細胞進行免疫組化分析，發現55.5％表達Bcl-6，92.6％表達多發性骨髓瘤致癌蛋白-1(multiplemyeloma oncogene protein l,MUM-1)，51.2％同時表達Bcl-6及MUM1，被認為是“活化的生髮中心B細胞”來源。40.2％只表達MUM1，均不表達漿細胞標誌（如CD38、CD138）。有報道稱PCNSL患者的腫瘤細胞表面還表達CD10。PCNSL具有較高的增殖活性，Ki-67陽性指數為50％-70％，甚至超過90％。腫瘤細胞一般呈瀰漫性生長，瘤細胞浸潤周圍正常的腦組織，也可見瘤細胞在正常腦組織的小血管周圍形成袖套，該徵象為PCNSL所特有。瘤細胞周圍常混有反應性炎症滲出物，如CD4+CD8+T細胞，非瘤性B細胞，巨噬細胞，活化的小神經膠質細胞及活化的星形膠質細胞。該方法是確診PCNSL的主要手段，但活檢時可導致出血甚至更嚴重併發症，尤其是腦幹周圍病灶更應特別注意。
　　（三）腦脊液分析
　　在某些情況下，由於病變的位置而無法進行活檢。由於PCNSL是一種高侵襲性腫瘤，鑑別腦脊液中的標誌物則成為儘快明確診斷的手段之一。
　　1、細胞病理學及流式細胞術分析：腦脊液細胞病理分析是診斷腦膜惡性腫瘤的金標準，80％的PCNSL患者有軟腦膜受累，然而，Pappenheim染色的細胞病理學檢查的敏感性和特異性都較低，需要反覆腰穿才可能診斷。因此多數患者仍需採取免疫細胞化學方法（如檢測B細胞表面標誌包括CD20、CD10、Bcl-6、MUM1及Ki-67）進行輔助診斷。
　　流式細胞術檢測是目前診斷很多血液系統惡性腫瘤的重要方法，該方法的優點還在於需要的樣本細胞數較少，根據細胞大小、胞內顆粒複雜程度及表面抗原分析，能夠區分出淋巴瘤細胞及反應性淋巴細胞。一項回顧性研究納入35例累及CNS的淋巴細胞增殖性疾病患者，結合流式細胞免疫表型分析及細胞病理學檢查的方法，相比單獨採用細胞病理學檢查，腦脊液檢出率增加50％。另一項研究也表明，採用流式細胞術可提高惡性淋巴瘤的檢出率。最近有研究者檢測30例PCNSL患者腦脊液，發現流式細胞術的敏感性為23.3％，而細胞病理學方法為13.3％。
　　2、蛋白標誌：腦脊液蛋白分析包括抗凝血酶、可溶性CD27、免疫球蛋白輕鏈，可輔助診斷PCNSL。腫瘤組織中高表達的MYC、Bcl-2及Bcl-6可能預示著不良預後。
　　3、miRNA：在很多腫瘤包括白血病和淋巴瘤患者中都發現存在miRNA的異常表達。在腦脊液中也發現了miRNA，腦脊液中miRNA比細胞具有更高的穩定性，有報道稱，相比炎性CNS疾病或其他神經性疾病，PCNSL患者腦脊液中mir-21、mir-19Bl、mir92Al顯著增高，因此可以作為鑑別診斷的方法之一。
　　腦脊液細胞病理學等檢查是PCNSL的輔助診斷措施之一。檢查前要仔細評估，對於顱內壓增高患者要慎重，腰椎穿刺可能導致腦疝等併發症。
　　二、PCNSL的治療
　　由於PCNSL對化療和放療均敏感，因此階段性的完全緩解是可能的。然而與其他淋巴瘤相比，效果仍不盡人意。目前針對PCNSL的治療效果主要通過回顧性研究、病例分析及無對照Ⅱ期臨床試驗進行評估。
　　（一）外科手術
　　手術摘除腫瘤可能暫時緩解神經症狀，但無益於預後。目前，對於影像學檢查考慮為PCNSL的患者通過立體定向活檢及神經病理分析明確腫瘤性質。在立體定向活檢前，應避免使用激素類藥物，否則可能會干擾PCNSL組織病理診斷。然而對於可能危及生命的顱內高壓等情況，可在活檢前使用激素。
　　（二）放射治療
　　20世紀90年代，單純全腦放射治療（WBRT）作為PCNSL患者的基本治療，完全緩解率為80％-90％，然而，即便照射劑量達60Gy，所有患者幾乎仍會復發，中位總生存期僅為12-16個月，10％-29％的患者可達5年生存期。隨後，臨床試驗發現對患者進行全腦放療之後繼以大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）治療具有較好療效，並且能延長患者生存期，放、化療結合患者的完全緩解率為69％-87％，中位無進展生存（PFS）期為24-40個月。
　　然而長期隨訪發現，老年患者放、化療聯合治療後會出現嚴重的神經損害（如痴呆）和死亡。一項對551例PCNSL患者的隨機Ⅲ期臨床試驗結果顯示，HD-MTX治療後，無論是否給予全腦照射，患者的總生存期差異無統計學意義（32.4個月對37.1個月，P=0.700）。
　　（三）化療
　　化療在治療PCNSL中具有重要地位，然而由於CNS存在血一腦脊液屏障（BBB），使得化療效果受到一定限制。與外周淋巴瘤相比，治療時要注意：①劑量相對要大；②選擇能通過BBB的藥物。根據藥物能否通過BBB可將藥物分為3組：①藥物幾乎無法通過BBB，效果十分有限，如蒽環類、長春新鹼、環磷酰胺；②藥物具有中等能力通過BBB，能夠大劑量使用以達到在CNS的治療濃度，如MTX、阿糖胞苷（Ara-C）；③使用常規濃度即可在CNS達到治療濃度，如糖皮質激素和替莫唑胺。
　　CHOP（環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼、潑尼松）方案對PCNSL幾乎無效，與單獨使用HD-MTX相比，加用CHOP方案也並不能改善預後。大劑量化療過程中要注意患者血液學不良反應和其他臟器功能損傷，定期檢測肝、腎功能及血清乳酸脫氫酶水平。
　　1、HD-MTX：HD-MTX是治療PCNSL的主要手段，有研究者探討三種不同劑量MTX的療效：WBRT前給予MTX1g/m2，患者3年總生存率為45％-50％；WBRT前每2-3周給予MTX 3.5g/m2，每3周1次，維持2-4個週期，息者3年總生存率為32％-47％；WBRT前每2周給予MTX 8 g/m2，患者3年總生存率為33％-35％。值得注意的是，使用MTX 8 g/m2的患者中有45％由於肌酐清除功能受損而不得不減少劑量，而MTX 3.5g/m2組幾乎沒有患者需要減少劑量。因此，權衡用藥安全性及療效，MTX 3.5g/m2方案是最好的選擇。保持腦脊液及腫瘤組織內有效的MTX濃度是提高治療效果的預後因素之一，為此，目前主張MTX靜脈用藥，維持4-6h給藥時間，也有研究者主張維持3-4h給藥時間。
　　2、大劑量Ara-C（HD-Ara-C）：有研究者提倡在MTX的基礎上加用HD-Ara-C。近期對79例PCNSL患者的一項隨機試驗顯示，給予4個週期HD-MTX（3.5g/m2），單獨使用或者加用HD-Ara-C（2g/m2，1日2次，第2-3天），隨後均給予WBRT，完全緩解率分別為18％和46％（P=0.006），3年總生存率為32％和46％（P=0.070），說明合用HD-Ara-C能明顯改善PCNSL患者的生存。值得注意的是，MTX與HD-Ara-C合用，血液學不良反應會因此增加，應注意預防感染及出血等併發症，建議在具體用藥時要根據患者情況及條件調整用藥。
　　3、利妥昔單抗：由於PCNSL以B細胞腫瘤為主，利妥昔單抗可能有效。然而，作為一種大蛋白，利妥昔單抗很難進入到CNS。德國研究者對1
　　222例患者進行回顧性分析，結果顯示利妥昔單抗聯合CHOP方案能夠抑制DLBCL患者腫瘤細胞對CNS的浸潤。但在一項對399例患者的研究中法國研究者並沒有得到一致的結論。Feugier等對30例PCNSL患者採用利妥昔單抗與HD-MTX聯合治療，完全緩解率達78％，患者2年總生存率為67％。利妥昔單抗在PCNSL中的確切作用還有待商榷。
　　4、其他藥物：具有良好CNS滲透作用的糖皮質激素和其他烷化劑，如替莫唑胺、異環磷酰胺、亞硝基脲、甲苄肼已經被納入到PCNSL聯合化療方案中。類固醇可誘導惡性B細胞凋亡，影響診斷故活檢前應避免使用，只有當患者有腦疝可能立即威脅生命時才可使用。另外還需注意預防長期使用類固醇激素而導致的免疫抑制。替莫唑胺是口服烷化劑，具有良好的安全性並可以通過BBB，有研究結果顯示其治療復發/難治性PCNSL患者的完全緩解率達25％。Salamoon等對40例確診PCNSL患者給予替莫唑胺聯合HD-Ara-C及MTX治療，結果顯示接受該方案治療的患者完全緩解率為85％，部分緩解率為15％，5年生存率為77％，藥物不良反應在可接受範圍，但其是否能作為PCNSL的一線治療方案，尚需更大規模的臨床試驗予以證實。異環磷酰胺可提高患者完全緩解率，抑制腫瘤進展，但具有較高的不良反應發生率，尤其不適用於老年患者。噻替派可與HD-MTX、HD-Ara-C、去甲氧柔紅黴素及WBRT聯合使用，在Ⅱ期臨床試驗中，患者中位PFS期為13個月，5年生存率為41％，但部分患者有嚴重不良反應，藥物相關死亡率為10％。甲苄肼聯合HD-MTX及長春新鹼廣泛應用於PCNSL聯合化療方案中，隨後給予WBRT及HD-Ara-C，患者的5年生存率為32％。雙氯乙基亞硝脲可作為聯合化療的一部分或者白體幹細胞移植的預處理。託泊替康是拓撲異構酶Ⅱ抑制劑，與替莫唑胺均具有良好的CNS生物利用率，在復發/難治性PCNSL治療中具有較好前景，完全緩解率為19％，患者1年總生存率為39％。因此，替莫唑胺與託泊替康是復發/難治性PCNSL很好的選擇。PCNSL的治療仍然是一個難題，各地治療方法各異。2013年NCCN指南對PCNSL的治療進行了新的修改：Karnofsky功能狀態（KPS）評分≥40分者，給予HD-MTX為基礎的化療，根據疾病對治療的反應及患者的一般情況決定是否進行WBRT，需注意的是WBRT可能增加神經毒性，尤其是對年齡>60歲的老年患者。
　　如果腦脊液檢查惡性細胞增多或脊柱MRI有陽性發現，均應考慮鞘內化療；如果眼部檢查為陽性（如惡性葡萄膜炎），應考慮全腦放療或眼內化療。對於即便使用激素治療後KPS評分仍<40分者應給予wbrt，有助於誘導患者對治療的反應性，減少cns的發病率，提高患者生活質量；如果腰椎穿刺或脊柱mri陽性，考慮鞘內化療+局部脊柱放療。< p="">
　　治療後疾病進展或復發的PCNSL患者應考慮進一步化療（全身或鞘內）、再次放療或給予最佳支持治療，也可考慮大劑量化療序貫造血幹細胞移植。
　　三、PCNSL的預後
　　年齡和體能狀態是影響PCNSL患者預後的重要因素，一項多中心回顧性研究的結果提示預後較差的5個因素包括：①年齡>60歲；②採用美國東部腫瘤協作組(EasternCooperativeOncology Group，ECOG)評分標準評價體能狀態為2-4級；③血清乳酸脫氫酶增高；④腦脊液蛋白質含量增高；⑤腦實質深部受累。也有研究認為只有年齡和體能狀態對預後判斷有意義。在病理形態學方面，血管增生提示預後不良，反應性血管周圍T細胞浸潤提示預後良好。
　　綜上所述，由於發病部位的特殊性及發病率相對較低，一直以來對於PCNSL的認識落後於其他部位的淋巴瘤。目前，對於PCNSL的分類以2008年WHO造血及淋巴組織腫瘤分類為準，其中以DLBCL為主要類型。MRI、PET-CT等影像學檢查有初步診斷作用，定向活檢為主要確診手段，部分適宜患者行腦脊液檢查可以明確診斷，新的生物標誌miRNA等有助於診斷及判斷預後。
　　根據2013年NCCN指南及有關文獻，HD-MTX和（或）HD-Ara-C為PCNSL患者的主要治療手段，全腦放療可作為補充和解救方案。造血幹細胞移植及生物靶向治療需要積累更多資料。對於HIV感染者應早期進行抗病毒治療，可能有助於預防PCNSL發生。PCNSL的診斷與治療雖有不少進展，但仍存在許多難題，在今後的工作中建議多中心合作為PCNSL的診治尋求新的途徑。