1、概述
中樞神經系統淋巴瘤可分為原發性和繼發性兩類，繼發性是指非何傑金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphomas, NHLs）累及中樞神經系統，可表現為淋巴細胞性軟腦膜炎、硬脊膜外脊髓壓迫徵。原發性中樞神經系統淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是指侷限於顱腦-脊髓中線軸，沒有侵犯全身其它系統的淋巴瘤。一般多見於腦實質，眼睛、軟腦膜也可發現，累及脊髓少見。PCNSL約佔顱內腫瘤的3％，佔全部非何傑金淋巴瘤（NHLs）的比例低於1％-4％。
PCNSL的名稱經歷了一系列演變。1929年Bailey在描述兩例顱腦腫瘤時使用“周皮細胞肉瘤”一名，其特徵為：腫瘤細胞起源於網狀內皮、分佈於血管周圍。從組織或細胞起源的角度，該腫瘤相繼被命名為網狀細胞肉瘤、小神經膠質細胞瘤、外周血管肉瘤等。直到上世紀70年代，人們發現該病在組織學上和系統性淋巴瘤相同。通過分析腫瘤細胞表面的免疫球蛋白，證明它是一種B淋巴細胞NHLs，其中1％-3％可具有T淋巴細胞表型。
全身轉移是NHLs侵犯中樞神經系統（CNS）最常見的原因，但轉移性NHLs與PCNSL較易區分。轉移性淋巴瘤在疾病後期通過血行轉移到CNS，一般先累及軟腦膜。轉移性淋巴瘤多引起整個神經系統症狀，可有顱高壓、多發性神經根病、多發性顱神經病變等。很少涉及腦實質，佔全身淋巴瘤的比例小於1％。
由於CNS中缺乏淋巴結或淋巴管，所以PCNSL中的惡性淋巴細胞起源仍不明確。T淋巴細胞可以進入CNS，而B淋巴細胞卻少見，但大多數PCNSL卻是B淋巴細胞腫瘤。有人推測PCNSL腫瘤細胞可起源於體內任意部位，移行於CNS。研究表明PCNSL與系統淋巴瘤的B細胞激活抗原存在差異，提示淋巴瘤中的B淋巴細胞對中樞神經系統有一種特有的趨向性。PCNSL的淋巴細胞主要集中於血管周圍間隙，即血管壁與基底膜和外層膠質終足之間，一旦基底膜被突破，淋巴瘤細胞即可進入腦實質內。
2、流行病學
免疫功能正常的人群中，PCNSL的年發病率約為0.28/10萬；在AIDS患者中，年發病率明顯升高，為4.7/10萬。免疫正常人群發病平均年齡為58歲，AIDS患者為43歲。兒童少見，若發病多伴隨遺傳性免疫缺陷，如變異型免疫缺陷病、IgA缺乏症、高M球蛋白綜合徵、嚴重性聯合免疫缺陷、Wiskott-Aldrich綜合徵。
PCNSL最明顯的危險因素是患者免疫系統出現改變。在類風溼關節炎、系統性紅斑狼瘡、結節病、乾燥綜合徵的人群中PCNSL發病率升高。心臟、腎臟移植術後患者發病的危險性增高。AIDS是促使病人發生PCNSL最常見的免疫缺陷。AIDS病人約有5％發生PCNSL，在經過高活性抗逆轉錄病毒治療後，此發病率會相應降低。在所有免疫缺陷患者中，EB病毒加速了PCNSL發生。通過PCR檢測，超過85％的AIDS相關性PCNSL中可檢測到EB病毒，而在免疫正常人群中，EB病毒陽性率為11％-54％。B淋巴細胞在原發感染後可出現潛伏感染，而感染了EB病毒的B細胞可使某一亞型B細胞永不凋亡，後者生長受控於T淋巴細胞。當免疫系統的不應答導致T淋巴細胞調控消失時，感染了EB病毒的B細胞無限生長，最終導致單克隆增殖，形成腫瘤。
先前的報道顯示PCNSL約佔所有顱內腫瘤的0.85％-3.3％。美國腦腫瘤統計中心（Central Brain Tumor Registry of the United States，CBTRUS）1990和1994的數據，PCNSL發病率升高至4.1％。相關因素包括：AIDS的發生率升高、影像診斷技術提高、組織學診斷技術的極大改善、器官移植患者使用免疫抑制劑後生存年限延長等。
在免疫功能正常的大樣本PCNSL病例中，男性略多，與全身性淋巴瘤的性別比例相似。在AIDS病人中，性別比例明顯傾向於男性，這是因為在美國大部分感染HIV的患者均是男性。PCNSL發病率無明顯的地域、種族之別。
3、腫瘤的組織學
肉眼觀察，淋巴瘤質地柔軟，顏色各異，與腦組織界面不清。腫瘤以實體腫塊或片狀生長。腫瘤以細胞位於血管周圍、侵潤瘤旁腦組織以及邊界不清為特徵。很少見到腫瘤出血、囊性變、壞死及內皮增生。腫瘤可侵犯血管壁，出現類似血管炎的表現。
屍檢顯示腫瘤具有明顯佔位效應，侵犯或推擠正常腦組織。局部無佔位效應者少見，但可見廣泛的組織侵潤。侵潤性腫塊邊緣常為腫瘤細胞、反應性小淋巴細胞和反應性膠質細胞的混合區。有時可在淋巴瘤的邊緣見到含有非典型性大型星形膠質細胞的膠質反應。如果活檢取材位於腫瘤的邊緣區，常可診斷為星形膠質細胞瘤。
對PCNSL行顯微鏡檢查，腫瘤細胞特徵性地以血管為中心生長，腫瘤侵潤小動脈、微動脈和小靜脈。PCNSL的鏡下病理特點有：新生腫瘤細胞的淋巴樣表現、血管周圍的淋巴滲透、新生細胞位於血管壁內及網硬蛋白的出現。血管壁內新生的腫瘤細胞具有獨特的疊片結構，在其它的顱內惡性腫瘤中不具備此現象，因此具有鑑別診斷價值。腫瘤的外周可見多變的反應性神經膠質增生和反應性的T淋巴細胞侵入。
組織學上，大多數PCNSL腫瘤是典型的B細胞NHL。細胞連續表達單型的免疫球蛋白，常見的為IgM kappa和B細胞限制性抗原CD20。按IWF（International Working Formulation, IWF）的分類，差不多一半屬於彌散性大細胞型，接下來是彌散性大細胞成免疫細胞型、彌散性小細胞分裂細胞型、未分類型和彌散性大小細胞型。採用REAL（Revised European-American Lymphoma classification, TEAL）分類法將其簡化，大約90％的PCNSL納入彌散性B細胞淋巴瘤。
不論是免疫正常還是免疫缺陷的病人。原發的T細胞淋巴瘤佔PCNSL的1％到3％，最近發現確診的患者發病年齡下降，發生在幕下的病例報道增多。由於該病很少見，它的生物學行為和對治療的反應仍不清楚。
4、臨床表現
類似於大多數腦部疾病，患者症狀多由病變部位、腫瘤的佔位效應決定。PCNSL多與顱腦腫瘤表現相似，最常見的症狀是頭痛、性格改變，可出現顱內壓增高。局部神經功能缺失和癲癇症狀也會出現。從症狀出現到明確診斷平均時間為2～3個月。
PCNSL常累及四個部位：腦實質（30~50％）、軟腦膜（10~25％）、眼球（10~25％）及脊髓。
腫瘤最常見位於大腦半球，多見額葉，好發於腦室周圍白質、基底節、胼肢體。PCNSL可見於小腦、腦幹，脊髓罕見。60％-70％病例為單發腫瘤。PCNSL的晚期病例中約7％-8％可見全身播散，最常見的是腹腔及腹膜後淋巴結侵犯。這些轉移灶多在屍檢時發現，與疾病進程關係不大，一般並不是病人死亡的原因。
PCNSL累及眼部的患者有增加的趨勢，可以是首發部位，或是復發部位。10％-25％病人出現眼部症狀，通常表現為無痛性視力障礙。因此所有診斷為PCNSL的患者以及疾病復發的患者均應進行裂隙燈顯微鏡檢查。
5、神經影像學表現
病灶通常位於腦深部，多見於腦室旁，常為單發，還可累及眼球、腦脊液與脊髓。CT平掃表現為等密度或高密度，注入造影劑後呈均勻強化，且增強效應明顯。MRI檢查，T1加權呈現低信號，T2加權呈現可見等、低信號，注入順磁劑後強化效應明顯。腫瘤一般無壞死、出血、鈣化和囊性變，這也是與顱內其它腫瘤的鑑別點之一。儘管腫瘤具有侵潤性，但瘤周的水腫不明顯。
在AIDS病人中，腫瘤為多灶性，影像學信號多變，在CT或MRI上呈環狀增強，這可能與中央壞死或者出血有關。
在AIDS相關的PCNSL的診斷上，PET和SPECT也作為輔助的影像手段。CT或MRI區分不出弓形蟲病和PCNSL，然而，弓形蟲病在（FDG）-PET上呈低代謝，而PCNSL呈高代謝的圖像表現。鉈-201 SPECT上也顯示，PCNSL呈高攝取表現，而弓形蟲病呈低攝取。儘管這兩種檢查方法敏感性和特異性均較高，但是也有一定的假陽性和假陰性。
6、診斷
影像學檢查可以診斷顱內腫瘤，PCNSL的診斷成立需要組織病理依據。病理診斷的標本最好通過立體定向活檢取得。對於位置較深的病灶，立體定向活檢術是安全有效的。15％的病人腦脊液細胞學檢查可檢查到腫瘤細胞。大部分病人則呈非特異性的腦脊液異常，例如在75％的病人中可顯示腦脊液蛋白增高。病人如果拒絕組織活檢，有的可以通過腦脊液檢查明確診斷。除了標準的細胞學檢查，腦脊液腫瘤標誌物、特異的beta-2微球蛋白、細胞的免疫表型或者克隆的免疫球蛋白基因排列均有助於診斷。
在免疫缺陷的病人中，腦脊液中EB病毒DNA的PCR檢查，對PCNSL的診斷具有一定的可靠性和特異性。如果確定腦脊液中有EB病毒感染，PET檢查呈高代謝表現，或者鉈－SPECT檢查呈高攝取表現，則可100％確定是PCNSL，此時可以不作活檢。對於免疫缺陷的病人來說，顱內病灶的活檢容易導致中樞神經系統出血。因此，在AIDS和其他免疫抑制的病人中，可以通過間接手段來達到確診。
在診斷上，需行CT檢查確定疾病分期，腰椎穿刺，眼科裂隙燈檢查和骨髓穿刺檢查，以確定疾病的範圍，排除系統性淋巴瘤。血清學HIV檢查對排除AIDS是必需的。
在行組織學檢查之前如果使用皮質類固醇激素，可能會對正確的診斷造成干擾，因為皮質類固醇激素可能會對淋巴細胞具有直接的細胞毒性。使用激素後，可能會使腫瘤變小，甚至消失，同時使得手術取得的病理學標本呈現出正常或壞死的細胞，而找不到淋巴瘤細胞。一些學者卻認為使用激素後腫瘤消失是PCNSL的特異病理改變。在行組織學檢查之前，應避免使用激素。儘管這些病人早期的MRI檢查可能顯示腫瘤較大，但是絕大多數病人在組織學檢查之前，不使用激素的情況下病情也較穩定。如果不可避免要使用激素，且已獲取的組織學檢查無明確結果，應快速停藥，及時重新活檢。這時需要密切地觀察病情變化，因為停用激素後腫瘤可能會快速增長。
7、治療
（1）手術治療
在PCNSL的病人中，手術僅侷限於立體定向活檢和佔位效應引起急性腦疝時的減壓手術。在術前沒有考慮為PCNSL的病人，冰凍切片可以明確診斷，如果已取得足夠多的組織並能確診為PCNSL，那麼應該放棄原來的手術切除方案。偶可見梗阻性腦積水的患者，應及時行分流術。Henry報導單純切除腫瘤，中位存活期為4.6個月。Murray 發現單純切除腫瘤，病人中位存活時間1個月。手術對PCNSL病人的價值在於診斷，在治療上幫助不大。
（2）類固醇激素
一些淋巴瘤對類固醇激素非常敏感。淋巴瘤細胞包含糖皮質激素受體，能誘導凋亡，在應用激素後數個小時到數天內導致細胞融解和腫瘤縮小。這種效果與地塞米松減輕腫瘤相關的血管源性水腫不同。腫瘤體積減少是暫時的，在幾個月後或停藥後很快復發。至少60％的PCNSL的病人對地塞米松部分或完全有效。如果類固醇激素在組織學活檢之前停用，那麼在獲取組織檢查之後應儘快使用，以減少神經系統症狀。
（3）放療
PCNSL對放射治療十分敏感，放療是主要的治療手段。放療後大多數腫瘤在短期內縮小甚至消失。PCNSL術後放療患者的生存期為11.5～42個月，中位生存時間僅為17個月。單獨採用放射治療的5年生存率為7％。
對於PCNSL患者，即使神經影像上只有單一病灶，腫瘤侵潤播散的範圍較廣泛，放療必須是全腦範圍。目前推薦全腦放射劑量40－50Gy，不用增效劑。接受大範圍（4cm）放射治療的病人比接受標準放射窗治療的病人病情控制好。部分作者支持對於這種擴散性腫瘤行腦-脊髓放療，但是這樣並沒有增強療效。Karnofsky 評分和年齡與放療預後相關。Karnofsky 評分大於70、年齡小於60的患者預後較好。
（4）化療
化療是PCNSL的主要治療措施。化療對系統性的NHLs有效，對系統性NHLs腦轉移應用大劑量氨甲蝶呤的有效率可達80％。對PCNSL的大樣本的臨床資料表明，化療能顯著提高PCNSL的中位生存期至40個月，化療的作用日益受到重視。
目前公認化療聯合放療的療效比單獨放療的療效好得多，5年生存率可達20～30％。對於化療的方案和時機，目前有傾向性的結論：放療前應用大劑量氨甲蝶呤化療。
採用對系統性NHLs有效的環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼、強的松（CHOP）全身聯合化療，只獲得短期生存的療效。儘管CHOP方案能夠減輕病情，但是在中樞神經系統原發病灶的遠隔部位經常會發現快速增長的再生灶。化療後腫瘤復發不在原位而在遠隔部位，說明藥物只能進入血腦屏障破壞的腫瘤區，而血腦屏障完整的腫瘤區域對化療不敏感。對 PCNSL患者血腦屏障的初步研究表明，在首次化療約5周後血腦屏障破壞區就能快速修復。因此要提高化療的效果，必須採用能穿過血腦屏障的藥物和採用改變血腦屏障通透性的技術。
甲氨蝶呤是目前公認的PCNSL早期治療首選用藥。它抑制二氫葉酸還原酶，葉酸是嘌呤和胸腺嘧啶合成需要的必要輔酶。大劑量甲氨蝶呤（>1g/m2）可以透過完整的血腦屏障，藥物可以到達微小的腫瘤病灶。這個劑量的甲氨蝶呤在腦脊液中也可以達到治療濃度。2-3小時內快速靜滴比24小時緩慢靜滴在腦脊液中更容易達到高濃度，這樣就避免了鞘膜內給藥。因此，大劑量的甲氨蝶呤可以治療CNS大的、微小的和軟腦膜的腫瘤。Gabbai等用3g/m2的甲氨蝶呤治療，發現在放療之前都達到了完全或者部分治療的目的，並且毒性反應很小。Abrey報道了使用甲氨蝶呤（3.5 g/m2）輔以甲基苄肼和長春新鹼治療52例病人，平均存活時間為60個月。
氨甲蝶呤的全身性毒性作用有骨髓抑制、粘膜炎症和腎毒性。通過大量飲水和尿鹼化可以降低腎毒性。亞葉酸（甲酰四氫葉酸，一種可阻斷氨甲蝶呤的葉酸拮抗劑）不會拮抗氨甲蝶呤對惡性腫瘤細胞的毒性作用，卻能糾正對正常細胞的毒副作用。亞葉酸穿透血腦屏障的能力較差，可明顯拮抗氨甲蝶呤對骨髓和粘膜的毒性作用，而很少影響氨甲蝶呤對CNS淋巴瘤的療效。
一般認為化療應安排在放療前進行。這樣做的優點包括：放療常在短期內使病灶迅速消失，對隨後化療的療效難以判斷；可在早期發現對化療無反應者，對於這類病人可以選擇放療，放療結束後就不能化療或調整化療藥物；放療前先用甲氨蝶呤，可減少神經毒副作用發生的風險。
（5）免疫抑制的患者
對於免疫功能缺陷患者（如AIDS），療效取決於患者的全身各系統的病情進展。部分患者能耐受姑息性放療，可以延長生存期5個月。患者多死於系統性疾病如機會感染，而不是PCNSL本身。在少數可耐受化療患者中大劑量甲氨蝶呤治療效果較好。篩選能耐受大劑量甲氨蝶呤治療的指標包括：體內病毒載量較小；CD4 T-細胞計數≥200/mm3；全身各系統不存在機會感染。近來有報道表明AIDS患者免疫功能重建後，可以導致PCNSL消退。對於AIDS患者伴PCNSL，常規應用可抑制EB病毒生長的更昔絡韋有一定的療效。
（6）復發PCNSL
PCNSL的複發率約40-60％。對於復發PCNSL的治療，十分棘手。對大多數患者來說，補救治療能增加生存率。全腦放療可應用於原先未接受放療的患者。一些可全身和鞘內應用的藥物可供復發時選用：甲基苄肼、絡莫斯汀、長春新鹼合劑、賽派替、高濃度阿糖胞苷、異環磷酰胺、卡鉑、依託鉑苷。軟腦膜腫瘤患者經Ommaya儲液囊進行鞘內治療有效；這種療法比經腰穿進行的鞘內治療更容易讓藥物均勻分佈。
替莫唑胺是一種烷基化的細胞毒性物質，容易穿透正常的血腦屏障，用於治療惡性神經膠質細胞瘤。在腎功能不全或全身狀況不能耐受氨甲喋呤時，應用替莫唑胺治療PCNSL獲得較好的效果。由於替莫唑胺較好的耐受性和相對較小的腎毒性，使得它有可能在部分病人或者是復發的病人中成為甲氨蝶呤方案的替代。但這需要更多的臨床資料來進一步證實。
目前已經有了關於大劑量化療結合自體幹細胞移植治療復發PCNSL的研究。Soussain等採用大劑量白消安和三胺硫磷化療聯合自體幹細胞移植治療復發的PCNSL病人，使中位生存期延長至3年。對於一般狀況較好的病人來說，這也許是一個較好的選擇。
