排卵技術詳解

　　排卵障礙是常見的內分泌疾病，在不孕症中發病率可達25～30％。臨床表現多種多樣，如月經失調（月經過少，稀發和閉經）、多毛、肥胖、不孕等。由於長期無排卵，子宮內膜過度增生而無週期性孕激素的對抗作用，因而尚具有發展為子宮內膜癌或乳腺癌的高度危險性。因此，促排卵治療不僅僅是解決女性孕育的問題，也是防治婦女病的需要。正常的排卵有賴於完整的下丘腦－垂體－卵巢軸（hypothalamo-pituitary-ovarian axis,HPOA）的調節功能及卵巢的旁/自分泌功能。引起排卵障礙的的病因相當複雜，臨床上分為下丘腦性無排卵、垂體性無排卵、卵巢性無排卵及其他內分泌腺功能異常引起的無排卵。
　　誘發排卵（induced ovulation）指在有排卵障礙的病人中採用藥物或手術的方法誘發卵巢的排卵功能，一般以誘導單卵泡或少數卵泡的發育為目的。超排卵（superovulation）又稱控制的卵巢刺激（controlled ovarian hyperstimulation，COH）是指以藥物的手段在可控制的範圍內誘發多卵泡的發育和成熟，其應用的對象本身多有正常的排卵功能。臨床上預測排卵是診斷排卵障礙的重要手段，通常需要經過幾個週期的連續觀察方能較準確地判斷有無排卵。常用的診斷排卵方法有基礎體溫監測、宮頸粘液檢查、生殖內分泌激素測定、超聲監測及子宮內膜活檢。
　　促排卵藥物有多種，作用於下丘腦-垂體-卵巢軸的不同水平，並通過不同機制產生效應，不孕夫婦經過病因系統排查，確認排卵障礙是其唯一不孕原因後，經過合理、系統地藥物治療，臨床療效大多比較理想。妊娠率幾乎可與正常人群相媲美，而且治療越早效果越好。在基層不少不孕婦女僅僅是輕度下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調，由於治療失當，不僅延誤治癒，甚至加重病情。因此，確定病因和病變部位，正確選擇合適的藥物治療是實現誘導排卵成功的關鍵。應用促排卵藥必須有明確的適應症，一般只用於下丘腦-垂體-卵巢功能低下或不協調的患者，以及人工助孕治療週期中。對因全身性疾患、卵巢本身病變所致的排卵障礙，如先天性卵巢發育不全，絕經後或卵巢功能早衰的婦女，促排卵藥物無效。治療前，必須詳細詢問病史，仔細地體格檢查，尤其要明確重要臟器功能和輸卵管情況，以防發生異位妊娠和確保治療安全，併除外男方不育因素後方可實施。
　　第一部分 常用促排卵藥物
　　一、氯米芬（Clomiphene citrate，CC）
　　（一）化學結構及製備方法
　　氯米芬又稱氯芪酚胺（克羅米芬），國外商品名clomid，serophene。氯米芬化學名稱為1-氯-2-[對(2,-二乙氨基乙氧基)苯基]-1，2-二苯乙枸櫞酸鹽，其分子式為C26H28ClNO?C6H8O7。1956年首次合成，1960年開始用於臨床。它是由4-羥基二苯酮與二乙氨基氯乙烷鹽酸鹽進行醚化，得到對二乙氨基氧基二苯酮，經加成、水解、消除、氯化，製成氯芪酚胺[（911-45-5）]，最後用枸櫞酸成鹽而獲得產品。
　　（二）作用機制
　　氯米芬的化學機構式與雌激素相似。具有較強的抗雌激素作用和較弱的雌激素活性。可在下丘腦、垂體水平與內源性雌激素競爭受體，解除雌激素的負反饋，增加促性腺激素釋放激素（GnRH）脈衝頻率，進而使垂體釋放卵泡刺激素（FSH）與黃體生成素（LH）， FSH促使卵泡發育成熟，同時雌二醇水平上升引起正反饋作用，促進下丘腦釋放大量GnRH，垂體釋放LH和FSH峰，誘發排卵。
　　（三）適應證
　　使用CC的必需兩個先決條件：其一是體內有一定內源性雌激素水平的無排卵或者稀發排卵的患者，如有月經週期、孕激素試驗陽性者，或E2>100pg/ml等；其二，HPOA軸有健全的正反饋功能。適應證主要有1）PCOS。2）繼發性的低或正常促性腺激素閉經，如下丘腦性閉經、用避孕藥後閉經等病人。3)閉經溢乳綜合徵用溴隱亭無效時，可加用CC。4）無排卵性功血，特別是青春期無排卵性功血和黃體功能不足的病人。5）助孕技術，與其他藥物聯合應用超排卵。
　　（四）禁忌證
　　肝病、腎病、卵巢囊腫及其它婦科腫瘤患者忌用。
　　（五）副作用
　　副作用與用量有關，最常見的有面潮紅，腹脹，乳房不適，噁心，嘔吐，視力障礙，頭痛，脫髮等。停藥後症狀會自然消失，不需處理。氯米芬無致畸作用。
　　（六）用法
　　自然月經週期或人工誘導月經週期自第3～5天開始，50～100mg/d，連用5天。停藥2～4天，可以用尿LH試條監測，或通過B超監測卵泡發育情況。當出現LH峰，或優勢卵泡達到18～20mm時，加用HCG 10000IU 肌肉注射，以促卵泡最後成熟及排卵並維持黃體功能。使用氯米芬誘發排卵時，其抗雌激素作用使垂體及下丘腦相關雌激素受體長時間受抑制，使卵泡產生的高E2水平對垂體的正反饋作用削弱，可以使內源性的LH峰形成不夠高尖，或因多個卵泡發育而使LH峰提前出現但峰值低，而造成排卵不能發生及排卵前顆粒細胞的黃素化，因此，我們多考慮使用HCG誘發排卵。囑患者在當天和第二天晚上性交或者實施人工授精。如果單純使用氯米芬未能懷孕的患者，可考慮同時加用少量雌激素，如月經第五天開始服用戊酸雌二醇（補佳樂）1～4mg/d，連服10天，以改善子宮頸黏液的質量，增加內膜厚度，利於精子進入以及胚胎著床。
　　（七）治療效果
　　排卵率60～80％，妊娠率11～56％。枸櫞酸氯米芬( clomiphene citrate, CC), 其通過拮抗下丘腦垂體的ER, 解除雌激素對下丘腦/垂體的反饋抑制作用, 使垂體促性腺激素分泌增多, 誘發卵泡生長髮育, 但同時也佔據子宮內膜、宮頸組織上的ER ,發揮抗雌激素作用, 導致子宮內膜組織水腫不充分, 蛻膜化不完全, 植入窗期吞飲泡減少, 宮頸黏液分泌量減少、性狀黏稠, 不利於精子穿行，影響妊娠。但由於價廉，使用方便、安全、有效，仍是目前臨床上最為常用的促排卵藥物之一。
　　二、促性腺激素（gonadotropin，Gn）
　　（一）種類及理化特性
　　1、人絕經促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）
　　尿促性腺激素（樂寶得）。商品名：Menotrophin  ,Humegon，pergonal。HMG是從絕經婦女尿中提取的糖蛋白促性腺激素，每支含75IU FSH和75IU LH。1959年，以色列的Lunenfeld等率先應用於臨床誘發排卵並獲妊娠足月分娩。80年代國內已開始生產和應用。
　　2、尿促卵泡素
　　HMG中所含LH對誘發超排卵不利，近年來多數藥廠對HMG進行純化，保證了FSH的含量，而將LH的含量大大降低。應用免疫層析法從絕經婦女尿液中提取獲得FSH。1983年曾首次獲得僅含FSH活性的產物，它幾乎不含LH活性，與FSH生理作用相似，刺激卵泡生長和發育，增加雌激素的水平，並促進子宮內膜的增殖。高純度FSH好似進一步的純化產品。通過生物技術，將FSH從HMG原料中吸取出來，並於1993年產生出了高純度的人類FSH，其純度超過95％。高純度的FSH使用的安全性更高，不良反應少，用藥方便，患者可自行皮下注射。麗申寶及Metrodin含FSH75U， LH14mm時種植率和妊娠率將顯著下降，最合適的子宮內膜厚度為9～14mm。子宮內膜形態分3種：A、B、C。A型（三線清晰者）：子宮內膜與子宮肌層之間形成的高回聲的外側線及兩層子宮內膜表層緊貼形成的清晰可見的高回聲的中心線；B型：子宮內膜回聲低於肌層且缺乏高回聲的中心線；C型：子宮內膜回聲高於肌層且缺乏高回聲的中心線。A型子宮內膜胚胎移植厚妊娠率最高。
　　三、生殖激素監測
　　（一）E2峰值  循環中E2水平的變化是卵巢中卵泡功能變化的指針，因此它被廣泛應用於促排卵過程中卵泡發育的監測。LH峰值前24h左右血E2達200～400Pg/ml,稱E2峰值，E2峰值後24～48小時排卵。E2值達3000pg/ml,需警惕卵巢過度刺激綜合徵的發生。
　　（二）LH測定
　　排卵前LH達高峰40～200IU/L，稱LH峰值，血LH峰出現後24～36小時內排卵。LH峰值當日排卵者佔42.4％，次日排卵者佔54.6％，即約97％的排卵發生在血LH峰值後的24小時以內，因此是一種可靠的診斷方法。尿LH峰一般較血LH峰晚3～6小時，約1/3超過6～12小時。尿LH值水平達20IU/L，提示為尿LH峰起點，≥40IU/L即為峰值。尿LH峰後12～24小時排卵。此方法為半定量，簡單，經濟，無損傷，便於患者自我監測。