甲狀腺相關眼病（thyroid-associated ophthalmopathy,TAO）是一種由多因素造成的複雜的眼眶疾病，居成人眼眶疾病的首位，從發現至今已經有200餘年的歷史。本病影響患者的容貌外觀，損害視功能，給患者的生活與工作都帶來極大的不便和痛苦。近些年來，許多國內外的專家學者對甲狀腺相關眼病進行了研究，在發病機制和診斷方法上，取得了一定的進展，但是，甲狀腺相關眼病的發病機制到目前為止尚不很明確，普遍認為是遺傳因素、免疫學因素及外界環境共同作用產生。甲狀腺相關眼病命名較為混亂，有Graves眼病（GO）、甲狀腺眼病（thyroid eye disease）、內分泌浸潤性眼病（endocrine infiltrative ophthalmopathy）、內分泌眼病（endocrine ophthalmopathy）、浸潤性突眼（infiltrative exophthalmos）等。甲狀腺相關眼病（thyroid-associated ophthalmopathy,TAO）的命名由A. P. Weetman在1991年提出，TAO絕大部分由Graves病引起，但其它甲狀腺疾病如橋本甲狀腺炎亦可導致TAO，故TAO命名較為合理，漸為廣大學者所接受。
甲狀腺相關眼病的主要臨床表現為眼瞼退縮、結膜充血水腫、眼眶疼痛、眼球突出及運動障礙、複視、暴露性角膜炎和視神經受累。TAO多為雙側性，但亦可為不對稱或單側發病。合併甲狀腺功能亢進的TAO約佔90％，其可與甲亢同時發生，亦可在甲亢前或後發生。根據甲狀腺相關眼病的嚴重程度不同，有內科藥物治療、放射治療、眼部手術治療、整容治療等供選擇，目的是改善症狀、保護視力及改善容貌，均不是針對病因的特異治療方法。因此，只有闡明瞭TAO的發病機制，才能獲得滿意的療效。
流行病學
甲狀腺相關眼病的發病率研究受諸多因素的影響，包括檢測方法的敏感性等。未出現眼徵的Graves病患者，25％會出現TAO，若加上已出現眼徵的GD患者，比例將上升到40％。對於大部分的GD患者，經過CT、MRI或眼內壓檢測，都會發現亞臨床的眼部異常。發展到嚴重程度TAO患者不超過患者總數的3-5％。對於總體人群而言，甲狀腺相關眼病的發病率為：每年每10萬人中有19人發病，男女比例為3：16。近年來，由於一些國家吸菸率下降，及醫師對甲狀腺相關眼病的重視及早期診斷，TAO發病率略有下降1。
TAO患者的平均年齡較GD患者大，為46.4歲，而普通GD患者的平均年齡為40歲。與Graves甲亢相同，TAO好發於女性，男女比例為：輕度TAO患者為1:9.3，中度TAO患者為1:3.2，重度TAO患者為1:1.4。甲狀腺相關眼病在老年人及男性中更容易發展到嚴重狀態，其原因尚不清楚，可能與吸菸這一危險因素相關。
在種族差異性方面，歐洲人比亞洲人更易患TAO，其發病率為42％:7.7％，原因不明。一項對中國GD患者的研究顯示，CTLA-4基因上啟動子區域-318C/T多態性可能與中國GD患者患TAO的風險較低有關1。
在其他方面，若TAO患者同時患有1型糖尿病，其發展為威脅視力TAO（DON）的發病率增高，經治療後視力恢復程度差，且在手術治療中有更高的出血風險。
TAO患者合併出現重症肌無力的概率是普通人群的50倍，若TAO患者眼瞼上抬無力嚴重和（或）出現不典型的眼球運動，需考慮重症肌無力的診斷。
吸菸是TAO最重要的一個可改善的危險因素，在一些吸菸率降低的國家，如西歐的一些國家，其TAO的發病率有所下降，而吸菸率上升的國家，如波蘭及匈牙利，TAO的發病率上升。此外，甲亢的治療方案、TSHR抗體水平、藥物、年齡的增大及壓力也是可能的危險因素。
病因與發病機制
甲狀腺相關眼病的病因至今不明，諸多研究表明甲狀腺相關眼病是一種器官特異性自身免疫性疾病，並與多種致病因素有關。目前研究認為它是一種與丘腦下部-垂體-甲狀腺軸相關的眼部病變。本病與遺傳有關，也是一種極其複雜的自身免疫性疾病，即T淋巴細胞亞群比例失調，致使B淋巴細胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多，成纖維細胞激活，產生過多細胞外物質和膠原纖維。
一、遺傳因素
甲狀腺相關眼病的遺傳因素與Graves病有密切關係，各方研究亦多從Graves病著手。在研究Graves病的遺傳傾向時，常用的有家族聚集性研究和雙胞胎研究。
（一） 在家系研究方面，國內彭惠民等對GD家族史GD先證者及對照人群進行了三代家族史及血統成員的研究，顯示GD符合常染色體顯性遺傳，以多基因遺傳為主，存在主基因效應，主基因位於HLADR3或與其緊密連鎖。證明家族性GD中遺傳因素在其發病中起重要作用。
（二） 在特異基因研究方面，HLA複合體在抗原提呈及T細胞識別抗原的過程中起重要作用，和很多自身免疫性疾病的發病有關。Graves病是一種器官特異性自身免疫病，其遺傳易感性與HLA複合體某些等位基因密切相關。HLA-Ⅱ類的基因產物HLA-DP、DQ、DR呈遞抗原，與甲狀腺組織內CD4+或CD8+T細胞受體結合，活化T細胞，產生淋巴因子，並激活B細胞產生自身抗體，引起GD。GD與HLA的關聯性研究中，顯示中國人HLA Bw46為GD易感基因，男性患者B46、DR9、DQB1*0303增高，女性中DQA1*0301增高。
（二） CTLA-4基因（2q33） CTLA-4與CD28都是免疫球蛋白超家族成員，結構相似而功能相反，CD28起正刺激作用，CTLA-4為負向刺激作用，兩者對維持淋巴細胞平衡起重要作用，防止自身反應T細胞過度激活。CTLA-4表達或功能降低可引起自身免疫性疾病的產生。CTLA-4與TAO的敏感性有關。對其它很多自身免疫疾病，CTLA4外顯子多態性都與較嚴重的疾病狀態有關。
二、免疫因素
Trokel認為，Graves病患者發生雙眼眶內炎症可能是一種原因不明的器官特異性自身免疫紊亂。淋巴細胞或免疫球蛋白攻擊自身抗原：可能是成纖維細胞或橫紋肌的表面膜抗原，也有可能是抗原抗體複合物沉積於眶內軟組織，並引起淋巴細胞浸潤。按照Konishi等的觀點，甲狀球蛋白、抗甲狀球蛋白免疫複合物對眼外肌肌膜的親和力比對骨骼肌、心肌、肝、腎和脾臟的親和力強。國內有人對Graves眼病眼眶組織病理與IgA和IgE表達的研究發現：IgA和IgE在Graves眼病自身免疫反應中起重要作用，免疫反應引起組織間黏多糖的堆積和眼外肌的破壞。臨床上應用皮質類固醇治療獲得良好效果，也可間接說明Graves病眼部病變的發病機制。2
（一） 共同抗原學說 很多研究表明，甲狀腺相關眼病是一種器官特異性的自身免疫疾病。關於其致病原因，甲狀腺和眼的共同抗原學說普遍為大家所接受。關於其共同抗原，研究較多的是促甲狀腺激素（TSH）。TAO患者體內常有多種針對自身抗原的自身抗體，如針對TSHR、甲狀腺過氧化物酶（TPO）、Tg的自身抗體，其中以針對TSHR的自身抗體最為重要。TSHR也存在於甲狀腺相關眼病患者眼眶結締組織和眼外肌中。若TSH就是我們要尋找的共同抗原，較難以解釋眼型甲狀腺相關眼病患者其甲狀腺並未受累。其它可疑的共同抗原有乙酰膽鹼酯酶、甲狀腺過氧化物酶、促生長因子C等。
（二） 眼外肌抗原 眼外肌抗原是一組在眼外肌中，尤其是TAO患者眼外肌中發現的自身抗原。除上述可能的共同抗原外，眼外肌抗原也可能是TAO中的自身抗原。其中64KD抗原群、55KD抗原、G2S的研究相對較多。GD患者不論是否存在TAO，均可表達甲狀腺與眼眶交叉抗原的抗體。約70％的TAO患者可以表達人眼外肌膜抗原的抗體。抗體滴度與眼病的臨床活動性和病程密切相關。
64KD抗原群是包括從63-67KD範圍內的三種抗原。其中67KD蛋白證實為Fp亞基，超過60％TAO患者血清中可檢測到67KD抗原抗體，受累的眼肌數量與Fp的陽性率密切相關。63KD抗原被認為是肌集鈣蛋白。40％活動性TAO、4％穩定性TAO及5％正常人血清可檢測到抗63KD抗體。許多學者認為抗Fp亞基抗體是監測TAO中眼外肌免疫介導損傷的良好指標，但其免疫反應可能為繼發性反應。分子量為64KD的蛋白，在甲狀腺及眼外肌均有表達，推測其與TAO早期病變相關。G2S在甲狀腺、眼外肌、骨骼肌中均有表達，其在眼外肌中的表達強度高於其它部位骨骼肌。Gunji等在藥物治療甲亢前檢測了19個GD患者的血清，其中15個病人G2S抗體陽性的病人在經過甲亢藥物治療後均發展出眼部病變，4個G2S抗體陰性的患者均未出現眼部病變，認為G2S抗體是個很好的預測甲亢病人發生眼部病變的指標。
自身抗體主要通過以下機制造成病理損傷：
（1）抗體介導的細胞毒作用：自身抗體與抗原相結合，通過不同途徑殺傷靶細胞，固定並激活補體。C1q是可溶性的Fc受體，能與IgG或IgM的Fc段結合，導致補體系統級聯反應的作用，最後使細胞發生不可逆性破壞，細胞內容物漏出，細胞溶解；通過免疫調理，靶細胞黏附於吞噬細胞表面，被吞噬裂解。
（2）抗體刺激靶細胞：抗體與細胞膜表面的靶抗原結合後，不結合補體，不損傷細胞，反而受刺激而致功能亢進。某些甲狀腺功能亢進症患者血清中含有長效甲狀腺刺激素（LATS），LATS與甲狀腺細胞表面抗原結合，細胞內蛋白合成增加，高爾基複合體增大。LATS促進甲狀腺分泌增加，造成甲狀腺功能亢進症。
（3）抗體中和作用：抗體與體內有重要生理活性的抗原物質或受體結合，使其滅活，喪失功能，從而出現相應病症。
（4）抗體與抗原形成免疫複合物後的損傷作用：尚未發現免疫複合物參與了甲狀腺相關眼病的發生。
甲狀腺相關眼病的免疫機制32
（三） 細胞免疫 在甲狀腺相關眼病的發病過程中，至少有三種細胞參與了這一過程3，即B細胞、T細胞及眼眶成纖維細胞。在TAO發病的早期，B細胞起主要作用，產生抗自身抗原的抗體。但是，在TAO的發展過程中，激活的T細胞浸潤於眼眶組織，放大了B細胞的反應，與眼眶成纖維細胞相互作用，釋放細胞因子，刺激成纖維細胞增生併產生GAG，引起眼眶局部炎症反應及水腫。TAO病人血清中存在著多種細胞因子異常。如IL-1Ra、sIL-2R、IL-6、IFN-αRI、IFN-αRII、sCD30等。IL-6在TAO患者的眼外肌中陽性率較高，在眼眶脂肪組織中陽性率相對較低，發現TAO患者眼外肌腫大程度與TNF-αmRNA表達正相關，眼眶容量與IL-6 mRNA正相關。在TAO病人，IL-1由球后浸潤的單核細胞、激活的T細胞及局部的成纖維細胞產生，分泌的IL-1又作用於眼眶成纖維細胞，可刺激其合成大量的葡萄糖胺聚糖（GAG）。大量的GAG 聚集是眼眶結締組織及眼外肌的特徵性改變。Cawood5通過體外培養TAO患者的眶組織成纖維細胞，應用IL-1,TNF-a刺激細胞生長，結果顯示TAO患者眶後組織ICAM-1含量比正常組織增8到10倍。而應用這二種細胞因子的抑制劑後，ICAM-1表達下降約90％-99％。血清中sIL-2R升高是一種強烈抗原刺激反應的標誌，TAO患者眼眶組織中可檢測到IL-2,且浸潤性突眼患者的sIL-2R水平明顯高於不伴眼病的GD患者。許多實驗發現TAO病人球后浸潤的T細胞有IFN-γ表達，IFN-γ刺激球后組織表達MHC-II類抗原，使其將自身抗原呈遞給自身反應T細胞，導致組織的損害。且IFN-γ使眼外肌及眶成纖維細胞對抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）更敏感。
三、環境因素
吸菸是TAO最重要的一個可改善的危險因素。雖然進行相關研究常有諸多限制和困難，但是仍有強有力的證據證實吸菸與TAO疾病發展的因果關係，包括許多大型的病例-對照研究。據EUGOGO的研究，40％以上的TAO患者都吸菸。吸菸可促進TAO的發生，在TAO患者中，吸菸者更易發展到嚴重狀態，且TAO的嚴重程度與每天吸菸的數量多少相關，吸菸能與IL-1協同作用刺激眼眶組織的脂肪生成，使眼眶結締組織容量增加，此外，吸菸使131I治療後TAO進展，還會削弱藥物治療的效果。研究表明，即使總的吸菸量相當，曾吸菸但戒菸者也要比仍在吸菸的患者風險低。吸菸的GD患者，其發展為TAO的風險是不吸菸患者的5倍。吸菸的效應呈劑量相關：每天吸菸1-10支，其複視或突眼的相對風險為1.8；每天吸菸11-20支，其風險為3.8；每天吸菸大於20支，其相對風險將達到7.0；對於已戒菸者，即使曾經吸菸大於20支/天，其風險也不會很顯著。因此，戒菸是預防和治療甲狀腺相關眼病的重要措施。其可能的機制有：吸菸能導致氧化應激狀態，從而引起眼部纖維母細胞增殖反應；低氧也可以刺激眼眶成纖維細胞增殖併產生GAG；尼古丁和焦油可以使成纖維細胞在IFN-γ的作用下增強HLA-II型分子的表達；香菸提取物可增加GAG產生及脂肪生成。
四、危險因素
除了吸菸這一危險因素外，還有下列可能的危險因素。
①性別：TAO好發於女性，但男性更可能進展到嚴重狀態。
②甲亢的治療方案：有研究稱放射碘治療可能加重TAO的程度。
③TSHR抗體水平：TAO的嚴重性及活動性與TSHR抗體水平相關。
④遺傳、藥物、逐漸增大的年齡及壓力。1
病理：
大體觀察，患者眼外肌肌腹明顯增粗，體積可為正常的8倍左右，質硬，無彈性，活動度顯著下降，可為蒼白、粉紅、褐色或暗紅色，夾雜白色纖維條紋，被動牽拉試驗明顯受限。內直肌對視神經影響較大，通過對內直肌的厚度、面積、佔眼眶斷面面積比率的觀察，可評估TAO病人眶內病變的嚴重程度，瞭解眼部病變對治療方案的敏感度。隨著肌肉纖維化，眼球活動受限，眶組織增多導致突眼，突眼加重角膜暴露導致潰瘍，眼眶後壓力增大，逐漸導致視神經病變以至失明。光鏡下，肌纖維橫斷面肥大的較多，大小不均，呈圓形、梭形或不規則形。部分肌纖維界限不清，細胞可見空泡、變性、壞死。眼眶所有組織有淋巴細胞及漿細胞浸潤。可見脂肪細胞浸潤及組織增生，呈纖維細胞活化後，葡萄糖胺聚糖（GAG）和透明質酸酶增加，GAG造成組織水腫。眼外肌纖維增粗，可見間質炎性水腫，有淋巴、單核及巨噬細胞浸潤。早期眼外肌纖維尚正常，後出現透明變性、GAG沉積、透明質酸酶增加，肌肉紋理模糊、消失，組織鬆散。早期T淋巴細胞浸潤為主，後期以成纖維細胞增生為主，導致組織增生及纖維化。脂肪組織積存於肌纖維間，呈鏈狀。通常情況下，活動期TAO病理表現主要以葡萄糖胺聚糖的聚集和炎症細胞浸潤為主，而靜止期病理表現主要以組織蛻變和纖維化為主。但是對於每一個TAO患者活動期和靜止期通常沒有明確界限，所以在TAO患者病理表現中也會出現肌纖維的充血腫脹和萎縮纖維化共存的現象。
臨床表現：
在臨床上，TAO的發病呈雙峰顯示。40歲左右為發病高峰，60歲左右為次高峰。女性較男性多見，男女比例接近1：6，嚴重病例常發於50歲以上和男性人群。
TAO最常見的首發症狀為眼瞼退縮，伴或不伴突眼，發生於70％以上的病人。在TAO早期，40％左右的病人可出現眼部激惹狀態，眼部疼痛、畏光、流淚等。複視較少作為首發症狀出現，但會逐漸進展，通常在行走、疲勞、長期凝視至極限時出現，可伴有疼痛。與凝視無關的眼眶疼痛較少見，可出現於有嚴重眼部充血時。約5％患者會出現視力問題，如視力模糊，可能是甲狀腺視神經病變的先兆。眼球不全脫位發生於0.1％的病人，是一個極度危險的信號。
在體徵方面，雖然TAO患者會出現一系列臨床體徵，但是很少會在一個患者身上全部表現出來。最常見的體徵是上眼瞼退縮，下落遲緩，發生於90％-98％的TAO病人，具有診斷價值。其次是軟組織受累的體徵，如眼瞼充血腫脹，球結膜充血、水腫，淚腺充血水腫。眼球突出亦很常見，常伴隨下眼瞼的退縮。這些病人可能出現眼瞼關閉不全，很多病人可出現角膜上皮點狀脫落，尤其是本身瞼緣縫隙較寬的患者。由於眼外肌的受累，大多數患者都會出現眼球多個方向上的運動限制。除此之外，還有一些不常見的體徵如上角膜緣角膜結膜炎，角膜潰瘍，視神經病變等。
（一） 眼瞼退縮、下落遲緩
上瞼退縮、下落遲緩是具有診斷價值的眼徵。瞼裂寬度與種族遺傳等因素有關。在甲狀腺相關眼病中，通常為眼瞼退縮，即上瞼緣升高，若上瞼緣或下瞼緣達到或超過角膜緣，或當下瞼緣在角膜緣下方1-2mm，就可診斷為眼瞼退縮。在眼瞼退縮中，上瞼退縮多見。當眼球向下看時，正常人上瞼隨之下移；但TAO患者向下看時，退縮的上瞼不能隨眼球下轉而下移、或下落緩慢稱其為上瞼遲落。TAO患者出現眼瞼退縮的原因可能是：Muller肌作用過度；提上瞼肌或下瞼縮肌與周圍組織粘連。
（二） 眼球突出
眼球突出也是TAO患者常見體徵之一，眼球突出度通常用Hertel眼球突度計測量。眼球突出度的正常上限在正常人群中也有較大差異，即使用同樣的觀測者和儀器。不同的性別、年齡、種族，其眼球的正常上限都不同。有觀察發現女性的突眼度測量值常比男性低，兒童的突眼度比成人低，亞洲人較白種人低。中國人正常眼球突出度雙眼在12-14mm，大於上限或雙眼突出度差值超過2mm時應診斷眼球突出。TAO患者的眼球突出常伴有其他特殊的眼部改變。若為單純的眼球突出，應考慮其他眼部病變，注意鑑別診斷。對於TAO患者，多為雙側眼球突出，可先後發病。早期多為軸性眼球突出，後期由於眼外肌的纖維化、攣縮，出現眼球突出並固定於某一眼位，影響外觀。有的患者甲亢控制後，眼球突出更加明顯，稱為惡性突眼。此類病變發展較快， 眼瞼和結膜水腫明顯，眼球突出加重，角膜暴露，出現潰瘍甚至穿孔，若不及時治療可導致嚴重後果。
（三） 軟組織受累
TAO患者眼眶炎性細胞大量浸潤，血管通透性增加，組織間液增多，加上成纖維細胞分泌的GAGs增加，吸收大量水分，出現軟組織受累，以急性期及浸潤性TAO為重。軟則織受累包括：眼瞼充血腫脹，是引起暴露性角膜炎的主要原因；球結膜充血水腫；淚器受累，如淚阜、淚腺的充血水腫；眼眶軟組織腫脹等。由於眼部軟組織受累，常可引起患者的一系列臨床症狀，如眼部不適、眼乾、脹痛、異物感、畏光、流淚、複視、視力下降等。
（四） 眼外肌受累
TAO通常都會出現眼外肌病變，多條眼外肌受累，但受累程度可不同。受累較多的依次是下直肌、上直肌和內直肌，外直肌受累較少見。當眼外肌纖維化時，患者可出現明顯複視。眼球向受累肌肉運動相反的方向轉動障礙，如下直肌病變，眼球向上轉動受限，這是由於下直肌攣縮所致，而非上直肌麻痺，稱為限制性眼外肌病變。眼外肌增厚，患者多主訴複視、以及向增厚肌肉方向運動時眼球有拉力不適感。除了因眼球突出影響患者容貌外，更嚴重的是複視造成頭疼、眼脹、生活學習和工作極端困難。其次是看近物或閱讀不能持久，久後患者感到眼痛、頭昏，類似青光眼的表現。
（五） 角膜受累
TAO患者眼眶軟組織水腫，眼瞼閉合不全常可導致角膜炎，角膜潰瘍等。若患者繼發感染，角膜灰白，炎性浸潤、壞死形成潰瘍，可伴有前房積膿、化膿性眼內炎。嚴重時患者失明、劇痛，需摘除眼球。
（六） 視神經病變
視神經病變是TAO的繼發性改變，主要原因是由於眶尖眼外肌腫大對視神經壓迫、眶內水腫或眶壓增高所致。本病變進展較緩慢，視功能逐漸下降，很少有急性發作者。此時患者視力減退、視野縮小或有病理性暗點；眼底可見視乳頭水腫或蒼白，視網膜水腫或滲出，視網膜靜脈迂曲擴張。CT和MRI常顯示患側眼外肌明顯肥厚，尤其是眶尖部，同時可見視神經增粗，眼上靜脈增粗等表現。
自然病程：
甲狀腺相關眼病與Graves病關係密切，TAO可發生於Graves病之前或之後，但是對於大多數的病例，TAO與GD是同時發生的。TAO極少發生於GD之前超過一年，但是可能在GD發病後的任何時間發生。除了甲亢之外，在一項120例TAO患者的發病率研究中，0.8％TAO發病與甲減有關，3.3％與橋本甲狀腺炎有關。
對於未接受任何治療TAO患者的自然病程，文獻研究報道較少。最早的對TAO自然病程進行描述的是Rundle曲線。甲狀腺相關眼病發病隱匿，突然起病，病變的早期為進展期，進展期至少持續數月，反映了自身免疫的進展過程---眼眶組織炎症、淋巴細胞浸潤、GAG產生及水腫。病情進展到一定程度後進入平臺期，平臺期持續一到數年，病情自發緩慢改善，反映了炎症反應逐漸消退。隨著炎症的消退，眶內組織纖維化發展，受累組織無法恢復到先前的完全健康狀態，患者仍有殘餘症狀如突眼及慢性眼外肌功能障礙。Perros等對59例TAO患者隨訪一年，發現22％的患者病情明顯好轉，42.4％患者輕度改善，22％病情穩定，13.5％病情惡化。甲狀腺功能正常的TAO傾向於自然緩解，通常比甲亢患者的眼病更輕。
檢查：
一、實驗室檢查
由於TAO患者的病情與甲狀腺功能密切相關，通常應檢測患者的全套甲狀腺功能：血清TSH測定；血清總T3，總T4（TT3，TT4）和遊離T3；遊離T4（FT3，FT4）的測定。
除了甲狀腺功能的測定外，通常還需進行自身抗體的檢查：促甲狀腺素受體抗體（TRAb）在未治療的甲亢伴TAO患者中陽性為91％， 患者經過治療症狀緩解後，TRAb明顯下降。 TRAb呈陽性，代表甲亢未治癒，仍有復發可能，陰性者預示著患者可能有較長時間的緩解期。大約50％甲狀腺功能正常的TAO患者可查出甲狀腺刺激抗體。抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）滴度在TAO患者為25％，正常人達10％，正常老年女性為10％～20％。甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）可反映甲狀腺自身免疫病變的性質與程度，與TgAb相比假陽性率更低，橋本甲狀腺炎和GD患者中TPOAb的陽性率95-100％和60-85％。除此之外，還有眼外肌自身抗體，如線粒體琥珀酸脫氫酶黃素蛋白亞基（抗Fp亞基）、G2S和肌鈣蛋白等抗原抗體，後者尚未成為臨床診斷依據，但有實驗觀察G2S抗體及抗眼肌抗體在TAO患者激素治療無效時水平不降低，在治療有效者復發時水平再次升高，提示抗眼肌抗體（EMAb）及G2SAb可作為激素治療無效及復發的預測指標。 炎性因子的檢測：研究顯示，氨基葡聚糖（GAG）在活動性眼病患者血漿和尿中水平升高，免疫抑制治療則可降低其水平。但是否可用血漿或尿GAG水平評價眼病活動度，尚需進一步證實。其次，白介素-6（IL-6）在活動性TAO患者血液中水平顯著升高，經有效治療，IL-6可明顯下降，有助於對突眼活動度及治療反應進行判斷。
二、影像學檢查：
（一） 超聲檢查：經濟有效的篩選方法。
A超 A型超聲可精確地測量眼肌的厚度，為甲狀腺相關性眼病提供定量診斷依據。甲狀腺相關性眼病在疾病的活動期各眼外肌腫脹，A超提示眼肌厚度增加，此時進行藥物治療，可取得較好的療效。當疾病進入靜止期，眼外肌纖維化，A 超提示眼外肌厚度不變或減小，可根據情況選擇手術治療。A超可反映眼外肌內部反射率，標準的A超可定量地測量眼外肌和視神經的寬度。也可表現為眶周及視神經鞘膜的實體性增厚，偶見淚腺水腫。與對照相比，TAO患者的反射率較低，提示水腫。反射率低的患者對免疫抑制治療的反應更佳，反射率≤40％者的治療有效預測值為73％。但是A超很難直觀的分析肌肉間的關係，和軟組織的情況，故因結合其他手段綜合判斷。
B超 B型超聲可形象和準確地顯示病變的位置、形態、邊界等，同時，根據回聲的特性可以較準確地判斷病變的組織結構。對甲狀腺相關眼病患者來說，眼外肌增粗臨床上只能確診12％，但B超聲波檢出率是95％。B型超聲檢測眼外肌厚度，可重複性好，操作簡單，病人容易接受。到目前為止，B型超聲圖像直觀，易於理解，對非超聲波醫生來說，圖像簡單易懂，增粗的眼外肌清晰可見。對人體無損害可反覆多次檢查，有利於隨診監測疾病進程，指導臨床治療。B型超聲的缺點是根據圖象進行人工定位測量，缺乏客觀的檢查標準，存在更多的人為因素，結果準確性和可重複性稍差。
（二） CT CT分辨率較高，能清晰地顯示眶內軟組織和眼眶骨性結構，是TAO的一種簡單有效的常規檢查。常用檢查方法有水平掃描、冠狀掃描、矢狀掃描。TAO最突出的CT特點是單眼或雙眼、一條或多條眼外肌呈梭形腫脹，下直肌最易受累，其次為內直肌、上直肌、外直肌，其肌腱正常。Wiersinga等用CT掃描檢查80例未經任何治療的TAO患者，發現下直肌肥大為60％，內直肌佔50％，上直肌佔40％，外直肌為22％。肥大的眼外肌一般邊界清楚，主要病變集中於肌肉內。但急性浸潤性TAO中，肥大眼外肌邊緣可不清，部分可結節樣改變。需要注意的是，在水平掃描中，單獨的下直肌肥大呈一腫塊影，可能將此誤認為眶尖腫瘤，此時最好加做CT冠狀掃描，能較好地顯示肥大的下直肌。此外，典型特徵還有脂肪水腫，眶隔前突等，及肌肉肥大的繼發改變如視神經受壓，眶骨改變等。應用眼外肌CT三維重建技術可直觀顯示四條眼直肌形態，為評價眼外肌受累程度提供客觀依據，並可與眶內軟組織、眶壁、眶尖及眶周病變進行鑑別診斷。雖然CT掃描可清晰顯示眼外肌肥大，但不能鑑別早期肌肉水腫或後期纖維化。 淋巴瘤或轉移癌等可引起眼外肌肥大，類似TAO，鑑別診斷困難時，可在CT檢查指導下進行針刺活體組織檢查。
（三） MRI MRI也是觀察眼外肌很有價值的方法。冠狀位、斜矢狀位及軸位掃描可以觀察眼直肌的直徑、走行及肌腱情況，且軟組織分辨率明顯高於CT。眼眶組織能更清晰的顯示，可以選擇任意方位掃描。在活動性TAO中T2馳豫時間延長，而免疫抑制治療可縮短該時間。MRI影像對TAO的診斷已不僅僅侷限於眼外肌（EOMs）的形態學改變，而更多的是研究眼外肌信號的改變。有研究認為T2持續時間與水的含量密切相關，T2時間延長表示其含水量高，為急性期；T2時間縮短則表明其含水量少，即纖維化期。與CT相比，MRI可評價疾病活動性（T2脂肪抑制序列強弱可反映眼肌水腫程度），不能直接反映眶內炎症反應。但MRI能檢查出臨床不易檢出的隱蔽病變部位，如NOSPECS2級患者，眼瞼、淚腺的內部結構改變基本無法觀察，而MRI可表現出眼瞼、淚腺、提上瞼肌等軟組織體積增厚，T2wI信號增高；MRI可顯示3級患者眼眶組織增厚情況，如眼眶骨壁輕度彎曲，“可口可樂瓶”徵。視神經受損是TAO嚴重的臨床表現，MRI表現為眼外肌於眶尖部呈環行肥厚、視神經軸受壓迫、形狀扁平、局部有水腫及蛛網膜下腔形態中斷等。此外，MRI可以作為TA0球后放射治療療效預測的重要手段，信號強度比值愈高，療效愈好。2
（四） 生長抑素受體顯像（奧曲肽掃描） 是一種評價疾病活動性的新方法，可使炎症活動期眼眶組織細胞顯像，有助於評判TAO的臨床分期。有研究顯示，通過99Tc 標記奧曲肽眼眶顯像判定TAO的活動度，結果顯示活動組的TAO患者眼眶的奧曲肽攝取比值明顯高於非活動組。攝取比值與CAS評分值有良好的一致性，活動組的TAO患者治療前後奧曲肽攝取比值有顯著差異，也與CAS評分變化一致。銦（111In）標記奧曲肽在活動性眼病患者眶內聚積水平高於非活動期，該方法對治療效率的陽性預測率為90％-92％。生長抑素受體顯像結果受眶內組織受體亞型及其表達量、循環中生長抑素水平的影響，當病變組織部表達可與生長抑素類似物特異結合的相應受體亞型或表達量很低時，易出現假陰性結果，因此，該昂貴且非特異性的技術對眼病活動性及治療效果的評判能力有限。
【診斷與鑑別診斷】
一、診斷
TAO在內分泌科及眼科都較常見，90％以上TAO患者伴有GD，根據甲狀腺功能亢進病史及眼部的臨床表現，一般較易診斷。甲亢的典型症狀有怕熱、心悸、
手顫、情緒激動、體重下降、脛前水腫等。眼部典型特徵有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動受限及複視等。不典型的病例需通過相應的實驗室檢查、影像學檢查及其它檢查，可進行判斷。
參照Bartley的TAO診斷標準，若患者出現眼瞼退縮：只要合併以下體徵或檢查證據之一，即可做出TAO診斷。
①甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高，TSH水平下降；
②眼球突出，眼球突出度≥20 mm，雙眼球凸度相差＞2 mm；
③眼外肌受累，眼球活動受限，CT發現眼外肌增大；
④視神經功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者須具備甲狀腺功能異常外，還應有以下體徵之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經功能障礙，並排除其他眼病引起的類似的體徵。
根據2006年EUGOGO的建議，急性TAO的診斷標準為：
①症狀：無法解釋的視力減退；單眼或雙眼視物顏色強度或亮度改變；突發眼球“脫出”（眼球半脫位）病史。
②體徵：明顯角膜渾濁；視乳頭水腫。非急性Graves眼病的診斷標準：
①症狀：近1-2月出現畏光；嚴重的眼部異物感或沙礫感，經人工淚液治療無好轉；近1-2月感到眼部或眼部後方疼痛；近1-2月眼部或眼瞼的外型出現變化；近1-2月出現複視。
由於甲狀腺相關眼病嚴重程度不同，與其治療密切相關，常用TAO的嚴重度及活動度來評價甲狀腺相關眼病的病情。
1997年美國甲狀腺學會（ATA）的TAO眼病分級標準，即NO SPECS標準，如下表所示。
b視力為0.4-0.1 c視力2mm及CAS減少3分者所佔比例分別為60％（21例）、63％（22例）和77％（27例）；在6個月隨訪中，4例潑尼松組患者出現視神經損害症狀且需行眼眶減壓或其他眼眶手術。8報告顯示，靜脈甲潑尼龍累計劑量10-24g可致嚴重急性肝損傷，其可能原因為：激素引起的劑量依賴性肝損害、免疫抑制後出現的病毒性肝炎、治療前存在脂肪肝、以及激素撤藥後免疫激活引起的免疫性肝損害。因此，建議靜脈甲潑尼龍累計劑量應控制在6-8g，不要快速停用激素，且在治療前須評估患者的肝臟功能、病毒指標、自身抗體等，並進行隨訪。對於威脅視力TAO患者，常使用大劑量靜脈衝擊的系統激素治療，較口服用藥療效好，在靜脈衝擊治療的1-2周內，視神經病變有可能會繼續進展，減量過快，也可能使DON復發。
球后注射或結膜下注射 有學者認為，為減少皮質類固醇所致全身不良反應，可採用球后注射法治療活動期眼病。局部注射治療療效弱於口服治療。目前尚無確切證據證明其是否會損傷眼球。
治療有效通常定義為，在12周內出現下列三項或三項以上改變：①突眼度下降>2mm②眼瞼寬度下降>2mm③眼壓下降>3mm④眼直肌總寬度下降>3mm⑤凝視初始時無複視或複視等級降低⑥視力增加。對於部分甲狀腺相關眼病患者，疾病有可能復發。不同的治療方案，患者的複發率也不同。到目前為止，對於激素治療停用的時機仍無定論。
長期使用皮質類固醇，其可能的副作用有：出現Cushing面容，糖尿病，憂鬱，慢性病的復發，感染，高血壓，低鉀血癥，骨質疏鬆，體重增加，胃潰瘍，多毛，白內障等。嚴重者發生股骨頭壞死、嚴重肝細胞壞死。因此使用前應取得患者的知情同意。
2、其他免疫抑制劑治療
環孢素 為避免復發及減少皮質類固醇的使用劑量，非激素免疫抑制劑開始被應用於眼病治療。其中，環孢素是目前被認為較有效的藥物之一。它可通過抑制T 淋巴細胞活性、抑制單核細胞與巨噬細胞的抗原表達、誘導T輔助細胞活性、抑制細胞因子的產生而影響體液免疫與細胞免疫。對縮小腫大的眼外肌、 減輕突眼、改善視力、使眼球總積分下降有一定療效，目前對其治療TAO的總效果仍有爭論。有研究認為，環孢素與糖皮質激素聯用效果優於單用任何一種藥物， 特別是對單用激素抵抗以及病變持續活動需要長期干預的患者，單用任何一種藥效果均差，宜聯合用藥。Kahaly報告，40例中重度TAO患者被隨即平均分為單用口服潑尼松和口服潑尼松+環孢素5mg/（kg*d）聯合治療兩組。結果顯示，兩組患者眼病較前均有改善，而環孢素組更顯著；環孢素的主要不良反應為肝腎功能損害，副作用較大，因此建議治療劑量不超過5mg/（kg*d），並定期監測血藥濃度。
靜注丙種球蛋白 Kahaly報告，40例重度活動性TAO患者被隨機分為潑尼松（19例，100mg/d）和靜注丙種球蛋白（21例，每三週連續2天予以1g/kg）兩組，維持治療18周。結果顯示，兩組緩解率均為63％，靜注丙種球蛋白組患者的甲狀腺相關自身抗體下降水平較顯著，但有患者出現發熱（1例）和頭痛（1例）兩種不良反應。
生長抑素類似物 生長抑素可抑制許多細胞因子的生長，包括腫瘤細胞。它對甲狀腺疾病患者可抑制TRH,TSH,T3,T4的分泌，也可抑制甲狀腺的生長。奧曲肽為長效生長抑素類似物，有結果表明，其作用較糖皮質激素降低TAO積分更明顯，並且減輕組織炎症和改善眼肌運動障礙，減少葡萄糖胺（GAG）的生成。但近期的隨機對照研究不支持生長抑素類似物用於治療TAO。大劑量奧曲肽也可導致頭痛、乏力、水腫、高血糖等反應。有學者提出，使用可結合所有生長抑素類似物受體亞型的生長抑素類似物（例如SOM230）可能會有一定療效。
其他 雖有報告顯示，黴酚酸酯、雷公藤、甲氨蝶呤等免疫抑制劑對TAO也有一定療效，但尚待大規模臨床試驗證實。
目前上述藥物僅推薦作為皮質類固醇的輔助治療，而不推薦單獨使用。
3、血漿置換法
血漿置換療法適用於嚴重急性進展期的病人，通過血漿置換可清除或減少與本病相關的抗原、 抗原抗體複合物以及某些細胞因子，還能影響血漿粘滯性及血漿內的組成成分。但目前對其確切療效仍難以肯定，臨床上常需配合使用糖皮質激素或免疫抑制劑（硫唑嘌呤或環磷酸胺）。一般5--8d內行血漿置換4 次，置換出血漿共1OL，代之以穩定的血漿蛋白溶液。在末次置換後，加用強的松40mg/d和硫唑嘌呤100mg/d,3、4周後逐漸減至維持量，總療程3個月。近年來應用血漿置換治療TAO也有報道，但相關報道不多。
二、放射治療
對TAO患者的放射治療，通常有單純眶部放射治療及眶部放射治療聯合皮質類固醇治療兩種。對於中重度TAO患者適用。威脅視力TAO（DON，dysthyroid optic neuropathy）患者並不推薦使用放射治療。眶部放射治療的機制是射線照射眶內組織，殺傷眶部浸潤的淋巴細胞及炎性細胞，從而抑制細胞因子的釋放，使眼眶成纖維細胞增殖及GAGs形成減少。對於TAO患者的眶部放射治療，累計劑量通常為20Gy，分成10次劑量在2週期間完成，是最常使用的方法；也可以每天2 Gy在20周內完成，有效且易於耐受。
單純眶部放射治療 臨床數據及經驗均支持小劑量、長程眶部放療，但僅適用於≥35歲患者。一項研究中，TAO患者隨機分為口服潑尼松（3個月）+0 Gy放療和口服安慰劑+眶部放療（總劑量20Gy）兩組，緩解率分別為50％和46％（P>0.05）；但口服潑尼松治療起效快、且緩解軟組織症狀效果較好，而放療則可較好的改善眼肌活動度。關於放射劑量，一項研究將TAO患者分為每週1Gy、維持20周，每天1Gy、治療＞2周和每天2Gy、維持2週三組，結果顯示三組的緩解率分別為67％、59％和59％。長期隨訪研究顯示，眶部放療較安全，未見相關腫瘤發生，但存在引起糖尿病患者視網膜病變的風險，在糖尿病合併嚴重高血壓者中尤其如此。
皮質類固醇聯合眶部放射治療 大量研究顯示，口服皮質類固醇聯合眶部放療較任何一種單一治療更有效且更持久。聯合治療可以有效地利用激素的快速起效特徵和放療的持久作用。此外，激素可預防放療引起的一過性炎症加重效應， 而放療則可降低激素停用後的複發率。因此，對嚴重病例如選用保守療法而不是眼減壓手術，建議採用聯合治療策略。目前尚缺乏眶部放療聯合靜脈皮質類固醇與單用靜脈皮質類固醇療效比較的研究。
三、眼科治療
無論甲狀腺相關眼病患者病情嚴重程度如何，眼科用藥治療都是必不可少的。①對於患者的眼部症狀，如異物感、流淚等，可用人工淚液，如0.5-1％的甲基纖維素滴眼劑。畏光者可配戴太陽鏡，單側眼罩可減輕複視。②若患者有眼部充血水腫、角膜上皮脫落、熒光素素染色陽性者，可用抗菌消炎眼液或眼膏，通常白天用眼液3次/d，夜晚睡前用眼膏。如0.4％阿米卡星眼液，紅黴素眼膏等，眼瞼閉合不全者需加蓋眼罩，以防治結膜炎、角膜炎。也可與糖皮質激素滴眼液交替使用。③改變病人睡眠時的體位，床頭抬高仰臥，以減輕眼瞼及眶周軟組織腫脹。也可服利尿劑，但對其效果尚有爭議。④眼瞼退縮：對甲狀腺相關眼病患者一般使用5％硫酸胍乙啶眼液（guanethidine sulfate drops），3次/d，可使眼瞼退縮減輕或消失，該藥為去甲腎上腺素能神經阻滯劑，通過耗竭交感神經
末梢存儲的去甲腎上腺素來治療TAO的眼瞼攣縮症狀。副作用有結膜充血，瞳孔縮小。 ⑤眼壓升高：一部分TAO患者可能出現眼壓升高，需定期觀察隨訪，常用降眼壓藥有噻嗎洛爾、毛果芸香鹼眼液等。⑥肉毒桿菌毒素13：可選擇性的作用於周圍膽鹼能神經末梢，抑制乙酞膽鹼的釋放，使肌肉麻痺，起去除神經支配的作用，治療上瞼退縮時，退縮的程度不同，藥量也不同。
四、外科治療
對於甲狀腺相關眼病的外科手術治療，其目的通常是改善患者眼部症狀、保護視力及改善容貌。常用的治療TAO的手術有眼瞼退縮矯正術、眼肌手術及眼眶減壓術。
甲狀腺相關眼病的顯著特徵之一就是眼瞼退縮，尤其是上瞼退縮。眼瞼退縮矯正術的最常見的指徵就是上瞼退縮，伴有上瞼閉合不全並影響容貌。當眼瞼顯著退縮>1mm且兩側不對稱時推薦手術。眼眶間脂肪增加也可作為手術指徵。行眼瞼退縮矯正術需注意辨別是真性眼瞼退縮還是由下直肌纖維變形導致的假性退縮。
當眼外肌受累導致眼球運動受限甚至出現複視時，可以考慮行眼肌手術。TAO患者眼外肌受累時，還可因為斜視而出現異常的頭部姿勢，這也是手術指徵之一。為了改善患者容貌，眼肌手術也可考慮。
眼眶減壓術是TAO患者治療常用的手術之一。保守的眼眶減壓術只切除脂肪組織，若效果不佳，可採用切除部分骨性眼眶，有不同的進入術式如經眶式、經竇式、經顱式等。其手術指徵是：眼球前突導致的角膜炎或角膜潰瘍；眼外肌肥大及脂肪增加壓迫視神經導致的視神經病變，視野缺損，視力下降等；病人難以接受外貌改變時；嚴重的浸潤性突眼。
生活質量評估
隨著生活水平的提高，醫生及患者對自身的健康感受及生活質量（quality of life, QoL）的關注度也在增加。也有很多人使用健康相關生活質量（health related quality of life, HRQL）這一術語。HRQL可描述患者的疾病嚴重性，也是治療成功的重要特徵。對於甲狀腺相關眼病患者的HRQL評價，常用的是甲狀腺相關眼病的生活質量問卷（thyroid-associated ophthalmopathy quality of life questionaire, TAO-QOL）。TAO-QOL是專門為TAO患者設計的，在臨床研究中可以做TAO治療結果的分析判斷。問卷由兩部分組成，前一部分8道問題與視功能受限有關，後一部分8道問題與社會心理能力受限有關，如外貌改變的影響。與正常人相比，TAO患者的HRQL在所有方面都有明顯下降。對於TAO不同的治療方式，如激素治療、放射治療或手術治療，患者的HRQL也有不同。HRQL的測定，可較全面衡量TAO患者的功能狀態，生活能力及健康感受，結合臨床指標，可更準確的判斷患者病情的嚴重程度和治療效果的好壞，有利於提高患者的生活質量。
兒童甲狀腺相關眼病
兒童甲狀腺相關眼病發病率較低，可能與其甲亢的發病率低有關。美國一項以人群為基礎的隊列研究顯示，120例TAO患者中，僅有6例。
