半個世紀以來，動脈瘤性蛛網膜下腔出血引起的腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)一直是神經科學領域中的研究熱點之一，現已部分解決了CVS的診斷、治療、預防及預後等問題，但還依然存在著不少令人難以理解及亟待解決的問題。在治療方面，CVS的病死率和殘疾率由20世紀60年代的30％下降至80年代的15％。據統計，SAH患者中有12％的CVS在未治療前就已死亡，25％於24 h內死亡，另外有40％～60％的患者於30 d內死亡，可見其危害之大［1］。
SAH患者轉歸不良的3個重要原因為：①SAH的直接結果，包括急性缺血性神經功能缺損(actue ischemical neurological disorder，AIND)、血腫和腦水腫；②再出血，在SAH後2周時發生率達到約20％；③CVS可造成腦缺血或腦損害，是動脈瘤破裂後引起死亡或殘疾的主要原因。在動脈瘤手術或血管內治療的技術和療效提高的情況下，再出血的問題已得到了較好的解決，對CVS預防和處理的研究顯得愈來愈重要。
1 、定義
CVS已成為臨床術語，專指一種特殊類型的腦動脈收縮。Mayberg [2]定義CVS為SAH後腦底大動脈延遲出現的狹窄，常常伴有受累血管遠端分佈區的灌注減少。在文獻上出現過的指相同情況的術語包括：SAH後血管病變（post-subarachnoid hemorrhage vasculopathy），SAH的收縮性血管病變(constrictive angiopathy of subarachnoid hemorrhage) [3]。
2 、 診斷方法
2.1 腦血管造影
DSA的最大優點是能識別痙攣的血管，允許即刻進行血管成形治療或動脈內注射血管擴張劑的治療。但DSA也有缺點，包括患者必須離開ICU，操作的危險（如醫源性卒中，導管引起的血管破裂和剝離）。
2.2 CT掃描
常規CT掃描並不能直接發現CVS，但可能通過其他徵象來判斷髮生CVS的風險。常用的CT分型標準為Fisher法[4]，Ⅰ型：無出血發現，幾乎不發生CVS；Ⅱ型：彌散的薄層SAH，厚度1 mm，矢狀面或橫斷面上面積在5 mm×3 mm以上，CVS的發生率為96％；Ⅳ型：腦內或腦室內出血，無SAH，幾乎不發生CVS。2006年Frontera提出改良的Fisher分級[5]。0級：未見出血，CVS的發生率為3％；Ⅰ級：僅見基底池出血，CVS的發生率為14％；Ⅱ級：周邊腦池或側裂池出血，CVS的發生率為38％；Ⅲ級：廣泛SAH伴腦實質內血腫，CVS的發生率為57％；Ⅳ級：基底池和周邊腦池、側裂池較厚積血，CVS的發生率為57％。灌注CT，在缺血危險區有加亮的區域，根據整個時間內對比劑的分佈，可以檢測腦血流。
2.3 經顱多普勒超聲(TCD)
無必要反覆做腦血管造影以發現CVS。TCD檢查血流改變可發現CVS的開始和進展。MCA是最宜於TCD檢查的動脈，其正常流速為30～80 cm/s。腦血管造影顯示有CVS者，血流速度一般都>120 cm/s；若>140 cm/s，則預示將發生延遲性缺血性神經功能缺損（delayed ischemic neurological deficits DIND）；若>200 cm/s者，多數將發生腦梗死，此時，管徑狹窄多已超過原管徑的50％[6]。通常將MCA起始段的血流速度與ICA顱外段相比，稱為Lindigarrd比例。若此值>3，就可確定存在CVS。相似的指標用於後循環，比較顱內與顱外椎動脈的速率，以及基底動脈與顱外椎動脈的速率。通常在CVS高危險期間，即出血後3～10 d，每天都需要進行TCD檢測。2001年Lysakowski 等[7]報道了TCD與DSA診斷CVS的對比研究，對MCA而言，TCD的敏感性和特異性分別為67％和99％，陽性預測值和陰性預測值分別為97％和78％。TCD在評估MCA遠端痙攣，與近端相比是不可靠的。在連續監測中，瞬間對瞬間的血流速度有明顯可變性，故有學者對這種技術的精確性提出置疑[8]。
2.4 單光子發射計算機掃描(SPECT)
SPECT是另一種無侵襲的檢查方法，可提供直接解剖部位的腦灌注。在延遲性缺血性神經功能障礙（delayed ischemic neurologic deficits，DIND)發生之前可發現低灌注區，發現無症狀的CVS。Jabre等[9]在研究中觀察到SPECT對症狀性CVS的敏感性比TCD低，但特異性比TCD高。
2.5 氙增強CT/腦血流檢查
XeCT比CT平掃的診斷價值高，可提供與解剖部位相應的腦血流資料。腦血流≤20 ml?100g-1?min-1的區域可發生DIND，腦血流＜15 ml?100g-1?min-1則可能發生腦梗死。儘管這種方法有很高的診斷價值，但並不適合用於急診的SAH患者，因為費時，患者難以配合。
2.6 MRI和MRA
MRI的敏感性利於發現有可能發展成DIND的無症狀性梗死患者。Shimoda 等[10]在125例SAH患者連續做MRI的研究中，發現有57％的患者遲發性缺血病變，其中一半無症狀。MRA是一種能顯示血管形態的無創性檢查方法，但其精確性不及腦血管造影。1997年Tamatani等[11]的研究表明，腦血管造影顯示CVS的患者中有86.4％可在MRA上發現痙攣。妨礙MRA診斷CVS的原因有腦內血腫、SAH出血量較多和動脈瘤夾偽影。
2.7 CTA
用電子束成像系統(EBIS快速CT)，或螺旋CT作連續體積薄層掃描，再將圖像作三維重建，即能顯示出腦動脈的形態。所得圖像的清晰度接近DSA，比MRA更為逼真迅速[12]。有學者報道，CTA與DSA在評價近端和遠端動脈CVS的嚴重性方面高度一致[13]。
2.8. 灌注CT和MRI灌注加權成像
這兩種檢測腦血流的方法，可以根據特殊的放射性影像特徵，顯示局部灌注的不對稱性，提供敏感的缺血血管分佈區的線索。根據整個時間內對比劑分佈，在缺血危險區顯示冷色調區域，可以進行半定量測定。灌注MRI與對急性缺血敏感的彌散加權影像結合，在識別高危區時極有價值[14]。Yavagal等[15]的研究顯示，對TCD和DSA沒有CVS證據，伴有或不伴有彌散加權影像異常，又存在無法解釋的臨床惡化的患者，進行灌注MRI檢查，可以識別和發現微血管或遠端血管痙攣。在用灌注加權研究的動脈瘤性SAH患者中，發現低灌注區，與DIND有良好的相關性，並比同時進行的彌散加權的異常區更大。15例伴DIND的患者均顯示灌注加權改變，而TCD發現CVS證據者僅7例[16]
2.9. 頸靜脈血氧飽和度檢測
有一定侵襲性檢測腦血流的方法有頸靜脈血氧飽和度檢測和直接的腦氧檢測。通常選擇優勢側頸靜脈（大部分為右側頸內靜脈），因為該側靜脈接受大多數來自腦引流的血。需要放置導管的頭端在頸靜脈球的嘴側，最初的讀數用同時的動脈血氣和氧飽和度校準，經導管頭端的光纖可以直接檢測瞬間靜脈氧飽和度，從中推斷腦氧攝取分數(oxygen extraction fraction，OEF)、腦氧代謝率和腦血流。然而，用這種檢測頸靜脈氧飽和度的方法，可遺漏血管痙攣引起局部缺血的區域，故最好用腦組織氧張力探針，其優點還可同時監測顱內壓。
2.10 其他
腦微量滲析（cerebral microdialysis）是一種監測缺血的神經化學標記，發現CVS和遲發性腦缺血的技術。也可結合顱內壓監測，檢測穀氨酸鹽、乳酸及其他代謝副產物，床邊酶動力學反應連續監測以篩選興奮性毒性(excitotoxic)細胞損傷[17、18]。在97例動脈瘤性SAH患者的研究中，83％的DIND患者在症狀發生前就觀察到提示缺血的神經化學變化[19]。另一個研究報道顯示，腦代謝的缺血類型先於DIND出現達平均11 h[20]。這些結果雖然鼓舞人心，但腦微析的使用有其侷限性，包括在非常有限的組織區域得到的測量值推算的困難，導管頂端周圍反應性膠質增生降低了測量的準確性，基礎神經化學值的可變性，在探針置入後的組織外傷等[21]。這些侷限性不支持這種技術作為常規的診斷方式，用在動脈瘤性SAH患者中[22]。
3、CVS的臨床診斷標準
目前一般認為CVS的診斷標準為：①在SAH後5～12 d發生，患者出現意識水平下降、局灶性神經功能缺損、顱內壓增高、腦膜刺激徵、血壓升高、頭痛、發熱和低血鈉症等，提示可能有CVS[23]；②上述症狀要排除再出血、顱內血腫、腦積水、電解質紊亂等原因；③TCD檢查，MCA的血流速度>120 cm／s、大腦後動脈平均流速>90 cm／s，椎-基底動脈系統的血平均流速>60 cm/s，即可診斷為血管痙攣。用TCD檢查來監測CVS的發生，目前正在得到逐漸的重視；④腦血管造影顯示顱內血管痙攣。
根據腦血管造影，CVS可分為，①瀰漫性：在動脈瘤近端和遠端部分血管狹窄範圍達2 cm以上，其中輕微者直徑減少25％～50％，嚴重者直徑減少超過50％；②周圍性：在遠端部分血管狹窄範圍達2 cm；③侷限性：單個局部狹窄；④多個侷限性：多個局部狹窄。
根據TCD檢查的MCA的平均流速，>120 cm／s 為輕度CVS，中度為140～ 200 cm／s，重度為>200cm／s。
雖然大部分學者將DIND視為CVS的直接後果，但腦血管造影所顯示的CVS範圍與臨床症狀的嚴重性並不完全相符，有時腦血管造影雖顯示有明顯的CVS，患者無臨床症狀，有時有嚴重的臨床症狀而血管造影無CVS。部分患者應用鈣離子拮抗劑等治療後，DSA複查發現大血管痙攣沒有明顯好轉，但是臨床缺血癥狀卻改善了。因此，DIND的發生，不僅與CVS有關，而且與SAH後腦組織的微循環改變，包括血管的變化、血流的變化、BBB的改變以及腦代謝的情況有關。尤其微血管痙攣引起微血管內形成廣泛的微栓子，造成皮層微循環障礙，可能是DIND發生的重要原因[24]。此外，在診斷DIND時，應考慮因其他原因引起的遲發性神經功能障礙，如腦積水、腦水腫或再出血等，故可認為DIND是由多種因素造成的。
4、CVS的防治
慢性CVS的正確處理和防止DIND的發生是決定SAH患者預後的重要因素，但CVS的治療充滿困難和挑戰。由於不是單一的機制可引起CVS，故難以有計劃地執行標準的治療方案。鑑於CVS的複雜性和多因性，有必要應用不同的方法進行治療。對SAH後3～4 d開始的遲發性CVS，一旦患者有缺血癥狀，所有的治療都難以奏效。因此，早期治療顯得十分必要，最好在介入或手術處理破裂動脈瘤後即刻開始。此外，應注意目前還沒有一種治療CVS的方法無不良反應。
在理論上CVS的處理有五個方面：①在SAH後，儘早預防CVS；②在發生CVS後，糾正動脈狹窄；③預防動脈狹窄引起的腦缺血；④治療動脈狹窄引起的腦缺血；⑤保護腦組織免受缺血損傷。後三個方面的治療與腦缺血的內科治療是相同的，以下重點介紹前兩個方面的治療
4.1 預防CVS的方法
4.1.1 防止動脈瘤形成或破裂
包括避免吸菸和吸毒，篩選危險個體中的動脈瘤並夾閉未破裂動脈瘤，診斷和治療伴警告性滲漏的動脈瘤等。
4.1.2清除蛛網膜下腔的凝血塊
如果SAH發病48 h後再清除蛛網膜下腔凝血塊，就不能有效預防CVS。而清除蛛網膜下腔凝血塊的前提是妥善處理破裂動脈瘤，否則患者是不安全的。因此，建議最好在24 h內完成血管內治療，48 h內完成手術治療，獲得早期清除蛛網膜下腔積血的時機。
機械性清除：對實施手術夾閉動脈瘤的患者，夾閉破裂動脈瘤後，用吸引器儘可能清除能顯露的腦池內所有積血。
腦脊液引流：常用方法有①反覆腰椎穿刺釋放血性腦脊液；②腦池或腦室置管持續引流腦脊液；③腰椎穿刺置管持續引流；④枕大池置管持續引流。腦脊液引流已被證明是有效防治CVS的方法，並被廣泛應用於臨床[25]。2000年，日本學者Hamada[26]介紹了枕大池引流預防CVS的方法。其適應證為：Fisher分級為Ⅲ級，Hunt-Hess分級為Ⅰ～Ⅲ級，在動脈瘤完全栓塞後進行。2003年Hamada等[27]的研究表明，電解可脫性彈簧圈（GDC）栓塞動脈瘤後將微導管置入枕大池， 6萬U尿激酶＋10 ml等滲鹽水用微泵以0.5 ml/min的速度進行鞘內灌注，12 h重複灌注後拔管。48 h後CT複查證實基底池無血塊。有症狀CVS的發生率為8.9％，低於不用尿激酶組的30.2％；需要治療的腦積水發生率為6％，低於對照組的19％。強調48 h內進行枕大池引流有效。我們的臨床實踐表明，引流後第2天覆查CT，即可觀察到出血量的明顯減少，血腫中央的平均CT值和引流液中血紅蛋白濃度隨引流時間的延長而減少。
化學性清除：常用藥物為組織型纖維蛋白溶解酶原激活劑(tPA)及尿激酶，用藥途徑目前有采用腦池、腦室、腰椎穿刺或枕大池置管注射，效果比較尚待明確[28]。有研究表明，SAH後採用腦脊液引流+尿激酶或tPA注入，可有效防治病變發展，使血管及腦組織幾乎不發生病理變化，且不增加不良反應，效果更明顯[29]。維生素C+尿激酶腦池灌注預防遲發性CVS也是有效的。腦池內注入抗凝劑或抗栓藥物，並搖動患者頭部（head shaking），其目的是促進蛛網膜下腔血液的流動和再吸收，可增加療效[30]。
4.1.3 藥物預防CVS
鈣通道阻滯劑：鈣通道阻滯劑是目前最常用的預防CVS的藥物，應用時機在SAH後急性期72 h內即開始，靜脈應用效果可能優於口服，對已發生的CVS無效。常用藥物包括尼莫地平、尼卡地平和尼非地平。目前公認效果較好的是尼莫地平，能改善所有級別SAH 伴發CVS患者的預後。尼莫地平常用劑量為2 mg/h靜脈輸入，口服劑量為40 mg/4 h，連續應用2～3周。德國21個神經外科中心對123例患者用尼莫地平治療效果顯示：用6O～90 mg／d，3周後停藥，因腦血管痙攣所致死亡、植物狀態及重殘由55％降至25.9％[31]。尼卡地平主要在日本廣泛用於CVS和DIND的保護性治療，但其引起的全身低血壓比尼莫地平更加嚴重[32]。
法素地爾(Fasudil)：法素地爾為5-異喹啉磺酰胺衍生物，又名 AT877或 HAl077,過去認為是細胞內鈣拮抗劑，現在明確是Rho激酶抑制劑，通過抑制平滑肌收縮的最終階段――肌球蛋白輕鏈的磷酸化而擴張血管，可以擴張中、小動脈（如Willis環等），改善CVS引起的腦缺血癥狀，是治療CVS的另一種強效的血管擴張劑。1995年6月在日本開始應用於臨床，劑型為溶液，每支2 ml，含法素地爾30 mg，成人劑量為30 mg稀釋於100 ml等滲鹽水中靜脈滴注，於30 min內滴完，3次/d，共14 d。法素地爾無嚴重不良反應，少數患者有輕度降血壓作用，大多發生於注射後5 min內，降幅為2 mm Hg左右[33]。法素地爾治療CVS的療效已經得到了雙盲隨機對照試驗的證實[34]。在276例SAH患者中，對於腦血管造影中的中、重度CVS，治療組比對照組減少38％(P＝0.002 3)；對於有症狀CVS，治療組比對照組減少30％(P＝0.024)；對於重度殘疾、植物狀態和死亡等不良後果，治療組較對照組減少54％(P＝0.015 2)。兩組出現CVS症狀的時間和再出血發生率差異無統計學意義。2006年，在法素地爾與尼莫地平的對照試驗中，證實法素地爾試驗組的症狀性CVS發生率低於尼莫地平對照組[35]。2007年法素地爾上市後，調查研究1995―2000年共1462例患者接受了治療，進一步證實法素地爾療效優於或至少相當於尼莫地平，其不良反應更少，用法更加簡單[36]。然而，該藥仍有一些侷限性，如脫水和作用時間短，仍不能確定在靶組織中的有效濃度和最佳輸入方法。此藥國內已有生產，已進行二期臨床試驗，結果應用法素地爾與尼莫地平比較，其療效差異無顯著性，但使用安全性和依從性方面法素地爾優於尼莫地平[37]。
奧扎格雷鈉（（Sodium Ozagrel）是強大的TXA2合成酶抑制劑，能抑制TXA生成，同時促進PGI的生成，因而具有抗血小板聚集、擴張血管、增加血流量和供氧作用，在日本常與法蘇地爾或其它藥物聯合應用於治療CVS。注射用奧扎格雷鈉，商品名萊澳，成人劑量為80 mg，稀釋於250 ml等滲鹽水或5％葡萄糖溶液中靜脈滴注，2次/d，二週為一療程。雖然，有個別報告認為其無效，但大多數研究支持奧扎格雷鈉能通過抑制痙攣動脈中血小板凝聚，從而減輕CVS的嚴重性，增加CBF。但目前還沒有多中心，對照，雙盲研究證明其治療的有效性。
其他：在藥物預防CVS方面，內皮素(ET)受體拮抗劑及其合成抑制劑，促進一氧化氮(NO)合成的藥物，K離子通道活化劑、血小板凝集抑制劑和血小板活化因子(PAF)受體拮抗劑等，在實驗中證明對CVS有效，但仍未見臨床使用的報道。絲裂素激活蛋白激酶(MAPK)抑制劑、絲氨酸蛋白酶抑制劑、多聚二磷酸腺苷(ADP)核糖多聚酶抑制劑，這些藥物可能具有很好的前景。另外，藥物緩釋裝置的應用，可有效控制局部藥物的濃度，避免產生嚴重的不良反應，有良好的應用前途。
4.2 治療CVS的方法
4.2.1 CVS高危期破裂動脈瘤的治療
CVS期，發生動脈瘤再出血的風險較大，延期手術並不是很好的解決方法。Wikholm等（38）比較了SAH後3～14 d與0～2 d進行血管內治療的結果，發現兩組的短期療效差異無顯著性，提示在CVS期進行血管內治療並不增加危險。Murayama等[39]報道了伴發嚴重CVS動脈瘤的血管內治療結果，12例患者中優良6例、中殘2例、重殘3例、死亡1例。另外，CVS期血管內治療無需打開腦池和牽拉腫脹的腦組織，不必進行控制性降壓和採用臨時夾阻斷載瘤動脈，從而減少了腦缺血的發生。瑞金醫院神經外科165例破裂腦動脈瘤患者中，有45例在SAH後4～14 d接受血管內治療，3個月時GOS評分優良37例、中殘3例、重殘2例、死亡3例（嚴重的瀰漫性CVS）。我們認為，對CVS期入院的SAH患者，只要微導管能通過狹窄的載瘤動脈，不管是否存在CVS，均應儘早進行血管內治療。
