系統性紅斑狼瘡的肺部表現是甚麼？

　　系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多因素參與的特異性自身免疫性疾病，突出表現有多種自身抗體，並通過自身免疫複合物等途徑，造成幾乎全身任何器官系統都可受累。SLE的肺受累遠比其它結締組織病更為常見。SLE可以累及呼吸系統的任何部位包括胸膜、肺實質、肺血管和呼吸肌。主要表現為：肺部感染，胸膜炎，急性狼瘡性肺炎，肺泡出血，急性可逆性低氧血癥，慢性間質性肺炎（纖維化），阻塞性細支氣管炎伴機化性肺炎，呼吸肌無力，肺動脈高壓，肺血栓栓塞，阻塞性肺病，上呼吸道功能障礙。
　　SLE肺部受累可以在疾病的任何階段出現，發病率報道不一，有認為達60％，而另有報道SLE起病時胸膜受累者佔17％，肺受累者佔3％，在整個病程中胸膜受累可達36％，肺受累達7％。輕者如胸膜炎可以沒有任何症狀，重者如肺泡出血則可危及生命。SLE各種肺部病變的臨床及影像學表現、甚至組織病理表現可以相互重疊，部分患者在整個病程當中還可以出現不止一種肺部症狀。SLE肺部受累提示預後不良，死亡率比沒有肺部受累者高兩倍以上。本文將對SLE的肺部表現進行綜述。
　　一、胸膜病變
　　SLE胸膜受累比其它結締組織病更常見，胸膜炎也是SLE最常見的肺部表現，發病率17-60％，屍檢證實胸膜炎或胸腔積液發生率可達50-93％。胸膜炎可為SLE首發症狀，45-60％患者表現為胸痛，常伴呼吸困難、咳嗽、低熱，可伴或不伴胸腔積液。
　　胸膜炎的病理特點是淋巴細胞和漿細胞浸潤，纖維化，纖維素性胸膜炎伴不同程度機化，蘇木精體罕見。胸腔鏡檢查可見髒層胸膜上覆結節，免疫熒光檢查可見免疫球蛋白和補體沉積。胸腔積液外觀通常黃色清亮或呈淡血性，一般非血性。均為滲出液，蛋白及乳酸脫氫酶（LDH）含量增高。胸腔積液中可以檢測出ANA（滴度大於1：320）、抗dsDNA及典型的狼瘡細胞，具有相對特異性，但敏感性不高。SLE胸腔積液中補體C3、C4降低、免疫複合物水平增高、類風溼因子陽性，但類風溼性關節炎（RA）也可出現類似變化。與後者不同的是，SLE胸腔積液中GLU的水平更高（＞56mg/dl，RA＜20mg/dl）；而RA胸腔積液中LDH的水平更高（＞500IU/L）。
　　16-50％的SLE患者可以通過X線平片發現胸腔積液，但Fenlon等[13]分析34例SLE，通過高分辨CT（HRCT）發現僅21％有胸腔積液。胸腔積液一般為少到中量，雙側或單側分佈（各佔50％）。大量胸腔積液應注意除外其它疾病。新出現的胸腔積液必須行診斷性穿刺。胸腔積液好轉後往往會殘留少許胸膜增厚。合併胸膜、心臟和（或）肺部病變的SLE患者比單純胸膜受累者更容易出現胸腔積液的復發或迅猛加重。
　　二、急性狼瘡性肺炎（Acute Lupus Pneumonitis，ALP）
　　ALP是指突然發生的非感染性肺炎，常伴發熱。ALP多為個例或少數病例報道，估計發病率為1-4％。主要表現為突發呼吸困難、咳嗽（伴或不伴咯痰）、胸痛、低氧血癥、發熱，部分表現為咯血。血氣分析表現為低碳酸血癥和低氧血癥，重者可出現呼吸衰竭。ALP可為SLE首發症狀，也可在SLE病程的任何階段出現。由於其死亡率高達50％，所以及時果斷的診斷十分關鍵。對年輕女性、不明原因肺部浸潤、有狼瘡病情活動的證據者，尤其應警惕ALP。女性患者在產後幾天至幾周內是ALP的高危期。
　　ALP的病理非特異性，其特點為肺泡壁損傷和壞死、炎細胞浸潤、出血、水腫以及透明膜形成。偶可見蘇木精體和狼瘡細胞，被認為對診斷SLE特異性高。可見免疫球蛋白及補體沉積。大血管的血管炎改變十分罕見，有時可見累及毛細血管的微血管炎、小血管中纖維素樣血栓形成伴間質性肺炎、壞死性中性粒細胞浸潤，但不常見。這些組織改變的發生機制尚存爭議。
　　胸部平片表現為雙側或單側、以肺底為主的斑片狀實變影、局灶性肺不張、隔肌抬高。多數伴胸腔積液。
　　三、瀰漫肺泡出血（Diffuse Alveolar Hemorrhage，DAH）
　　DAH很少見，發病率約佔SLE的2％，SLE住院患者的1.5-3.7％，SLE因肺部病變住院患者的22％。臨床表現各異，可為輕症、隱匿或慢性，也可為急性、重症甚至危及生命。DAH是SLE的潛在危重併發症，死亡率高達50％以上，近年死亡率有所下降，Badsha等報道為36％，Santos-Ocampo等觀察的一組7例患者存活率達100％，但大部分報道死亡率仍在50％左右。預後不良與機械通氣、合併感染（尤其是院內感染）、發病時予環磷酰胺治療等因素相關。
　　DAH多見於年輕女性，主要表現為咯血、呼吸困難、低氧血癥、咳嗽、貧血，超過一半的患者必須行機械通氣。一些主要症狀如咯血和低氧血癥在起病時可能缺如（約42-66％），許多嚴重的肺泡出血甚至可能一直完全沒有咯血表現。這些不典型的非特異性臨床表現使其診斷困難。血紅蛋白下降及紅細胞壓積減低是肺泡出血特徵性表現，尤其對於沒有咯血表現的患者來說是一個重要線索。Zamora等報道紅細胞壓積平均下降7.1％，最重者下降18％。ANA及抗dsDNA有助於確診，補體減低也很常見。有報道SLE合併DAH者抗磷脂抗體（ACL）的陽性率比通常的SLE患者中ACL的陽性率高，但Zamora等的報道並沒有得出相同的結論。
　　DAH通常發生在已確診SLE的患者，常有高滴度抗dsDNA抗體陽性以及肺外活動的表現。但DAH患者中有20％作為SLE的首發症狀，因此對於任何未確診SLE而有DAH表現者，均應行SLE相關的血清學檢查，以及ANCA、抗GBM抗體等除外其它肺泡出血原因。DAH與狼瘡性腎炎常常合併出現，但後者並不是肺泡出血預後不佳的因素。近三分之一DAH患者可同時合併肺部感染，如鉅細胞病毒、單純皰疹病毒、麴黴菌、葡萄球菌、軍團菌等。
　　DAH的病理改變多為非特異性，包括間質性肺炎、透明膜、肺泡壞死和水腫以及微血管血栓形成。明顯的血管炎或壞死非常罕見。80％患者可見肺微血管瀰漫損害，稱為“毛細血管炎”或“內皮炎”。50％患者可見肺泡壁IgG、C3或免疫複合物顆粒樣沉積。肺泡灌洗液或肺活檢標本的肺泡腔中可見大量充滿含鐵血黃素的巨噬細胞，而無膿液或其它病原學證據，有助於DAH的診斷。DAH的發病機制不明，免疫複合物介導的損傷、微血管炎或毛細血管炎、與感染或其它因素相關的瀰漫性肺泡損傷等因素都可能參與其中。
　　X線表現為雙側瀰漫的、以肺野下帶為主的、邊界不清的模糊斑片影。肺部陰影通常為雙側對稱，也可為不對稱甚至單側。出血停止後肺部陰影可以迅速好轉，通常在2-4天內即可恢復正常。CT早期表現為散在結節影，結節大小均勻，直徑約1-3mm。病情進展表現為急性肺泡出血時，CT可見毛玻璃樣模糊影，掩蓋原結節影，有時可見含支氣管氣相的實變影。慢性期改變主要是小葉間隔的增厚，可能是早期間質纖維化的表現。
　　ALP與DAH無論在臨床症狀、影象學或病理特點及自然病程上都幾乎完全相同。兩者很可能是肺泡-毛細血管急性損傷導致肺部病變的同一疾病譜中的兩種表現。它們與SLE的其它常見肺部併發症也很難鑑別，例如感染、肺栓塞、心衰、尿毒症。但這些病因的鑑別十分關鍵，尤其對激素和免疫抑制劑治療的患者，各種細菌感染或機會性感染更常見。因此，必須積極行血培養、痰培養、支氣管鏡檢查或開放肺活檢以除外其他引起肺部病變的原因。
　　四、慢性間質性肺病（ChronicInterstitialPneumonia，CIP）
　　相對於其它結締組織疾病如RA、硬皮病來說，SLE患者慢性間質性肺病的發病率不高，約3-13％，但加上無症狀受累者發病率則可能更高，有報道SLE肺功能檢查異常者達三分之二。CIP可能為反覆發作的ALP進展而來。
　　SLE合併CIP可以在疾病的任何階段出現，但肺部症狀往往是疾病最初、最主要的表現。它的臨床症狀、影象學及病理特點與特發性肺間質纖維化（IPF）很相似，但前者往往病情更輕，進展也更緩慢，進展迅速而危重者罕見。CIP發病平均年齡46歲，臨床特點包括進行性呼吸困難、乾咳。查體可見發熱、紫紺、杵狀指、雙肺底爆裂音。肺功能檢查特點為潮氣量、肺總量及彌散量下降。
　　CIP與IPF的病理特點類似。疾病早期表現為肺泡炎，肺泡壁及肺泡腔內可見大量活化的免疫細胞及炎細胞，支氣管周圍淋巴樣增生，II型肺泡細胞增生。反覆炎症致肺泡結構損毀變形。成纖維母細胞增生及大量膠原和細胞外基質的產生導致緻密瘢痕形成。病變進展不均一，炎症活動與緻密纖維化同時存在。肺泡灌洗液中可見大量炎細胞、免疫球蛋白、免疫複合物、細胞因子及生長因子。
　　影像學異常發現（6-24％）可能比CIP的臨床症狀發生率稍多。病情早期即使有症狀或肺功能已出現異常者，X線也可能無異常改變。隨著疾病的進展，X線表現為雙側肺底不規則線狀模糊影及毛玻璃樣改變。晚期則為蜂窩狀改變及肺容積縮小。HRCT則主要表現為以肺底為主的不規則線狀模糊影，毛玻璃樣改變，蜂窩狀改變，牽拉性肺不張。散在結節影及小葉間隔增厚較少見。縱隔淋巴結輕度腫大也屬常見。儘管HRCT在診斷SLE合併肺纖維化中的作用尚需進一步研究，但HRCT確實是一項值得推崇的用於瞭解肺蜂窩狀改變或炎症程度的無創性檢查。
　　五、肺血管病變
　　1、 急性可逆性低氧血癥
　　急性可逆性低氧血癥近來報道多見於危重病人。臨床表現胸痛或胸部不適、呼吸困難、低氧血癥、阻塞性血管病引起的彌散功能障礙、肺泡-動脈氧濃度差擴大。與瀰漫性肺實質病變無關。可能的發病機制為增生的內皮細胞及補體的激活導致肺血管內中性粒細胞淤滯，血管細胞黏附因子（VCAM）及細胞間黏附因子（ICAM）也起到一定作用。大多數患者對大劑量激素治療反應較好。小劑量激素與大劑量阿司匹林聯合應用有助於改善肺部症狀，但對控制全身病情活動不夠。
　　2、 血管病（包括肺動脈高壓）
　　SLE肺實質病變可能同時合併肺血管受累，但血管炎並不是大多數肺實質病變的基本損害。相反，在完全沒有任何肺實質受累的患者卻可以出現明顯的肺血管病變以至進展為肺心病甚至死亡。SLE合併肺動脈高壓的發生機制尚不清楚，可能的機制包括間質性肺炎、肺小動脈血管炎、原位血栓形成或肺血栓栓塞、肺血管收縮。SLE合併肺動脈高壓發病率約10％，其臨床表現與原發性肺動脈高壓相似。以18-49歲中青年多見，女：男=10：1。主要表現為進行性呼吸困難，活動耐量下降，右心功能不全，最終進展為肺心病。75％同時合併雷諾現象，ACL陽性率60-68％。外周水腫，尤其是雙下肢水腫的患者往往提示肺心病。SLE合併肺動脈高壓提示預後不好，兩年存活率不超過50％。
　　SLE常常出現肺血管受累，近50％患者有肺血管病理改變，但不同報道其發生率各不相同。急性損害表現為類纖維蛋白壞死和血管炎。慢性損害表現為動脈內膜或外膜周圍纖維化、中層肥厚以及彈力層斷裂。通常只累及小血管，而以肌層動脈最常見、最嚴重。尚可有不同程度的平滑肌（中層）肥厚和增生、內層纖維化、肺小動脈炎細胞浸潤、彈力層破壞以及原位血栓形成。
　　疾病早期X線可為正常。進展期表現為右心室擴大、中心肺動脈擴張、遠端動脈因血管阻塞而呈殘根狀。肺通氣/血流顯像與肺動脈造影可除外肺栓塞。心臟彩超可測量右心室及肺動脈壓力、各房室內徑，並可除外心內分流，敏感性高。
　　3、 肺栓塞
　　SLE患者狼瘡抗凝物陽性是血管內血栓形成的危險因素。急慢性肺栓塞與抗磷脂抗體（ACL）相關。一項對842例SLE患者的研究表明，ACL陽性者IgG和IgM兩種亞型分別佔24％和13％，與ACL陰性者相比肺栓塞的發生率明顯增高（分別為30％和9％）。而另一項對390例SLE患者的分析發現ACL陽性率為47％，但與肺栓塞卻沒有相關性。因此有可能只是ACL的某種亞型與肺栓塞相關。
　　反覆血栓栓塞的患者應終生抗凝。此外，應同時予積極的激素和免疫抑制劑的治療以控制血栓。
　　六、呼吸肌病變
　　SLE患者胸片上常可見到膈肌上抬、肺容積進行性縮小，伴進行性呼吸困難，被稱為萎縮肺綜合徵（shrinking lung syndrome）。原發性膈肌肌病可能是原因之一，尤其是最嚴重的限制性呼吸困難患者。膈肌運動減弱也可能與胸膜粘連有關。主要表現為呼吸困難，也可出現胸痛、發熱、少量胸腔積液。激素治療後發熱和胸膜炎大多好轉，但呼吸困難改善不明顯，尤其是已出現明顯膈肌抬高的患者。儘管起病時呼吸受限和呼吸困難症狀很重，但膈肌功能障礙的總體預後較好。在隨訪多年後，許多患者並沒有出現潮氣量的進一步減少。
　　兩側膈肌抬高在SLE患者的胸部平片上很常見，同時膈肌的運動也減弱。膈肌上方還可見到亞段肺不張，偶可見邊界不清的模糊斑片影。
　　七、呼吸道病變
　　1、上呼吸道病變
　　相對於類風溼性關節炎、韋格氏肉芽腫、複發性多軟骨炎等疾病而言，上呼吸道病變在SLE中並不常見。有報道SLE併發嚥下潰瘍，喉部炎症，會厭炎，聲門下狹窄，聲帶麻痺。活動期SLE尤其容易在氣管插管後出現上氣道併發症。
　　2、下呼吸道病變
　　阻塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia，BOOP）是指病理特點為小氣道及肺泡管內肉芽組織栓，常與細支氣管及肺實質炎症合併存在。BOOP可為特發性，也可繼發於誤吸、感染、膠原結締組織病等多種疾病。近年來屢有文獻報道SLE患者合併BOOP，中年女性多見。BOOP起病可為急性或亞急性，臨床表現不特異，主要表現為發熱、咳嗽、呼吸困難、低氧血癥、斑片或瀰漫間質浸潤影。肺功能檢查典型者提示限制性通氣障礙。確診常需肺活檢，激素治療有效。總體預後較好，三分之一患者可以自行緩解。
　　BOOP病理表現為呼吸性細支氣管及肺泡管內，由未成熟的纖維母細胞和馬森小體（Masson bodies）組成的纖維組織阻塞，伴細支氣管及其周圍間質的炎症改變。
　　BOOP典型影象學表現為雙側散在毛玻璃樣陰影或含氣實變影，所有肺帶均可受累。最常見的CT改變是雙側含氣實變影。50-60％明顯沿胸膜分佈。可見支氣管擴張、毛玻璃樣改變和散在中央小葉結節影。縱隔淋巴結腫大和胸腔積液各佔三分之一。
　　BOOP作為獨立的臨床病理類型，又與SLE其它肺部病變的臨床及影象學存在相似之處，因此存在漏診。隨著對SLE合併急性或亞急性肺損害患者肺活檢率的增加，對SLE合併BOOP的認識將更加深入。
　　八、肺部感染
　　呼吸道感染在SLE患者中發病率很高，基於以下原因：首先，SLE患者免疫功能紊亂，肺泡巨噬細胞抗菌活性低下；其次，激素和其它免疫抑制劑的使用；第三，肺水腫、呼吸肌無力等因素加重感染。呼吸道感染是SLE發病和死亡的重要原因，僅次於敗血症和腎功能衰竭。因此對SLE患者任何新出現的肺部浸潤都必須首先重點除外肺部感染，尤其是激素和免疫抑制劑治療者。
　　無論普通細菌或條件致病菌均可導致SLE肺部感染。SLE患者機會性感染包括麴黴病，隱球菌病，卡氏肺囊蟲感染，鉅細胞病毒感染，以及奴卡氏菌感染。奴卡氏菌感染通常進展迅速，如不及時治療死亡率高。多數患者早期診斷、積極治療病情好轉。胸部平片常表現為多發斑片影或結節腫塊，部分形成空腔。
　　有研究表明SLE患者結核發病率為5％，但由於診斷的延遲，粟粒性肺結核及肺外結核的發病率更高。由於結核引起的消瘦、發熱等症狀也可能是SLE的首發症狀，因此結核最初的診斷往往不夠及時，以致病情進展，預後不佳。結核是直接導致SLE死亡的原因之一，而診斷不及時是其高死亡率的原因之一。
　　九、小結
　　一半以上的SLE患者在其病程當中或早或晚均會出現胸膜或肺實質受累。由於肺部病變是SLE的主要臨床表現之一，並且往往預示著轉歸，因此臨床醫生必須提高對SLE肺部受累的臨床症狀、影象學表現的認識，以早期診斷，早期給予正確的治療。