對人類性腺發育的主要知識，來源於對X和Y染色體的認識。最核心的原則是，Y染色體（主要是Y染色體上的SRY基因）決定睪丸的形成和發育。睪丸產生雄激素，促進陰莖增大、肌肉發達和其他男性化表現。而XX染色體，決定卵巢的形成。卵巢產生大量雌激素，促進乳房發育和其他女性第二性徵表現。當染色體性別（XY或XX）、性腺性別（卵巢或睪丸）、內生殖器性別（前列腺、輸卵管、子宮）和外生殖器性別（陰莖、尿道開口位置、陰蒂、陰道開口位置）表現不一致，稱為“性發育異常疾病”。臨床中對性分化異常疾病的鑑別診斷，常從以上四個層面進行分析。
性發育異常疾病的診斷非常困難，約50％患者得不到確診。近10年研究發現，很多性腺發育相關基因（如DAX-1、DMRT1、SOX-9基因）或者它們的啟動子（SOX-9啟動子）拷貝數目異常，會導致疾病發生。常染色體中的很多基因，參與了性腺的形成和發育，例如SOX9、FOXL2、DMRT2基因等。當含有這些基因的常染色體發生大片段丟失或重複時，基因表達劑量翻倍或不足，導致睪丸或卵巢發育障礙，臨床表現為性發育異常。
本文將從以下五個方面闡述染色體和性發育之間的重要聯繫：X和Y染色體的遺傳學特點；特納綜合徵（45，XO）的臨床特點；克蘭菲爾特綜合徵（47，XXY）的臨床特點；SOX9和睪丸發育；DMRT2和性腺發育；
染色體X和Y的遺傳學特點
因為X和Y染色體包含很多與性別發育和精子生成有關的基因，因此被定名為“性染色體”。每條性染色體有兩部分組成。靠近著絲點的大部分區域，稱為“性染色體區”。這個區域內，X和Y染色體各自含有不同的基因，因此兩條染色體之間幾乎沒有遺傳物質交換。位於長臂和短臂（兩個末端）的一部分染色體，稱為“擬常染色體區（PAR，pseudo-autosomal region）”（圖1）。在這部分區域，X或Y染色體含有相同的等位基因，因此可以相互交換遺傳物質（這是常染色體的屬性之一），因此被稱為“擬常染色體區”。發生在性染色體區內的基因突變，因缺乏另一條染色體的基因代償作用，因此容易發病。例如，KAL-1 基因位於X染色體的“性染色體區”。對於46XY男性患者，此基因發生突變可導致男性先天性低促性腺激素性性腺功能減退症[6]。而對於女性46XX，KAL-1功能異常，能夠被另一條X染色體所補償。因此無臨床表現，屬於致病基因的攜帶者。
對於46，XX女性，每個細胞內的兩條X染色體，有一條被隨機滅活，形成“巴氏小體”。實際上，那條被滅活的染色體中，只有“性染色體區”被真正滅活，內部基因不被表達，而“擬常染色體區”內的基因不被滅活，仍然發揮生物學效應。例如，SHOX基因位於X和Y染色體短臂末端的“擬常染色體區1（PAR1）”。SHOX基因表達具有劑量依賴性，劑量不足可導致矮小。在46XX女性，兩個位於PAR1的SHOX基因均表達，所以身高不受影響。而在45，XO患者（特納綜合徵），因為缺少一條X染色體（或者缺少部分X染色體），導致SHOX基因劑量表達減半，出現身材矮小的臨床表現。
X染色體中包含許多性腺發育和性腺軸功能相關的基因，如雄激素受體、KAL1，DAX1，SOX3等。在46XY男性，雄激素受體突變導致的雄激素抵抗，可引起不同程度男性化不足表現，甚至完全女性化的外陰和乳房發育。染色體為46XY男性，如果發生DAX1基因突變，臨床表現為先天性腎上腺皮質不發育和先天性低促性腺激素性性腺功能減退症。DAX1蛋白有拮抗睪丸發育作用。染色體為46XY男性，如DAX1劑量過多表達，會抑制睪丸發育而表現為女性外陰（又稱為“性反轉”）。
Y染色體是46條染色體中最短的一條，含有許多性腺發育相關的重要基因，包括SRY、AZF等。SRY（sex-determining region Y）是最早發現的決定睪丸發育的重要轉錄因子，也是目前認為決定男性性別發育最重要的因子。46XY男性，如果SRY基因缺失或發生突變，可導致睪丸不發育而出現女性外陰。另一方面，當X和Y染色體在進行遺傳物質交換時，含有SRY片段可能被轉移到X染色體上。這個攜帶有SRY基因的X染色體，會導致46 XX（一條X染色體中含有SRY）患者表現為睪丸發育和男性外生殖器。近年研究發現，SRY並非決定睪丸發育的唯一因子，而是促進睪丸發育的信號通路中的重要因子之一。例如，SRY通過促進SOX9因子表達，後者進一步促進睪丸發育。如果SOX9基因缺失或表達減少，染色體46 XY患者仍表現為睪丸發育障礙。Y染色體中另一個重要的因子是AZF，其突變或缺失可引起男性患者精子生成障礙。
圖：性染色體X和Y的模式圖：
註釋：PAR（pseudo-autosomal region，PAR）代表“擬常染色體區”。在XX細胞系中，PAR的基因不被滅活；在XY細胞系中，X和Y染色體的PAR內等位基因之間有遺傳物質交換；
46，XO特納綜合徵
染色體45，XO是最常見的染色體數目異常而導致的性腺發育異常疾病，稱為“特納綜合徵（Turner Syndrome）”，發生率 1：2500。大約一半的患者，染色體為經典核型45XO，有約四分之一患者核型為45XO/46XX（嵌合體）。其他核型，包括一條X染色體的長臂丟失、短臂丟失、等臂染色體、環形X染色體等，均可出現類似的特徵性臨床表現。7％的流產兒，核型為45XO。患者主要表現為矮小和原發閉經。其他表現有面部多痣、肘外翻、頸蹼、盾狀胸、淋巴水腫等。幾乎全部特納綜合徵患者都是矮小症，如不干預，患者人群的平均身高約為3525px。矮小的發生機制和SHOX基因劑量不足有關。近期個案報道，一例特納綜合徵患者，因含有SHOX基因的片段發生重複，所以身材明顯偏高，證實了SHOX基因在身材增長中的作用。
患者特徵性的內分泌異常表現為促性腺激素（FSH和LH）水平明顯升高，而雌二醇水平很低。患者常可合併不同程度的甲狀腺功能減退症。雖然文獻報道，此人群中糖尿病的發生率增加，但本中心的臨床觀察並未發現這種趨勢。
特納綜合徵的治療包括以下方面：在骨骺閉合之前，儘早開始生長激素治療，幫助患者獲得更好的終身高。如果骨骺已經關閉，可長期行性激素週期性替代治療，使患者獲得正常的第二性徵發育以及正常的性生活。通過捐贈的卵子和輔助生育技術，患者有獲得妊娠的可能性。
47XXY克蘭菲爾特綜合徵
臨床表現：在青春期前，Klinefelter綜合徵患者僅表現為睪丸體積小，睪丸內精母細胞數量逐漸減少。患者多因青春期出現明顯乳房發育而就診。患者睪丸的典型病理改變為曲細精管玻璃樣變、無精子生成以及間質細胞數量明顯增多。因間質細胞明顯增多，所以患者的睪酮常位於偏低或正常的水平。根據核型不同，分成經典型和嵌合型兩大類。經典型Klinefelter綜合徵染色體為47，XXY，臨床表現典型；而嵌合型患者，染色體表現多樣，如47XXY/46XY等，臨床表現也有較大差異。
核型47，XXY的形成機制，歸因於配子形成減數分裂過程中染色體不分離。這種不分離，約40％發生於父親，60％發生於母親。嵌合體型核型的發生，是由於精卵融合後的合子細胞在有絲分裂的過程中，出現了染色體不分離。此現象既能發生於核型為46，XY的正常合子細胞，也可發生於核型為47，XXY的異常合子細胞。
Klinefelter綜合症最明顯的內分泌改變，是血清FSH和LH水平明顯升高。其中FSH水平升高最為明顯，反映了曲細精管的持久損害。在青春發育時期，睪酮水平可正常；在25歲左右，睪酮水平降低到對照值一半，但波動範圍較大。乳腺發育是患者的常見表現，是血清雌激素/雄激素比值升高的結果。Klinefelter綜合徵患者糖尿病發生率為20％。肥胖和代謝綜合徵的發生率明顯高於普通人群。最近一項研究顯示，Klinefelter患者外周血中至少有3個代謝相關轉錄因子明顯升高，但這些因子並不定位於X染色體。這提示，XXY核型可能通過影響其他常染色體上某些代謝相關轉錄因子的表達，進而影響機體的物質代謝。
在治療方面：近期研究顯示，睪丸內可能存在島狀生精細胞存活，因此通過微創顯微鏡下切開睪丸取精的方法，可能獲得精子。約30-50％的患者發現存活的精子，可用於試管嬰兒。這為此類患者解決生育問題，提供了一個新的治療選擇。若睪酮水平明顯降低，可補充雄激素。睪酮替代可改善骨質疏鬆、乏力、勃起障礙和社會交往能力。部分Klinefelter綜合徵患者存在人格和思維方式異常，應加強患者和家屬的心理支持。
SOX9和睪丸發育
SOX9轉錄因子，位於17q末端；SRY因子通過調節SOX9基因表達，進而促進睪丸的形成。在染色體為46XX的患者，如包含SOX9基因的片段發生重複，導致SOX9過量表達，可以促進睪丸的形成，導致性發育異常。同樣，在染色體為46XY的男性，如SOX9因子表達不足（單倍體劑量不足），則不能促進睪丸形成。因此，在染色體檢查的過程中，應注意17q末端有無染色體片段的異常。
DMRT1和性腺發育
DMRT1是一個新發現的調節性腺發育的重要轉錄因子。本中心報道一例外生殖器為女性的2歲患者，染色體核型為46XY， der（9） t（7;9）（q35， p24），母親為46XX，t（7;9）（q35， p24）；父親為46XY； 微陣列比較基因組雜交（aCGH）顯示，患者為46XY，dup（7），（q35-q36.3）；del（9），（p24.3-q23）；第7號染色體長臂部分（144741153-159098761）位置重複，長約14.37Mb；第9號染色體短臂部分（10001-9733061）位置缺失，長約9.72Mb，缺失部分包括DMRT1等8個基因。這些結果說明，患者9號染色體末端小片段缺失，導致睪丸不發育、女性外陰表現、發育遲緩、智力低下和代謝異常。此病又稱為“9p缺失綜合徵”，睪丸發育異常和DMRT1劑量不足有關。
DMRT1（OMIM: 602424）是Doublesex and mab-3 related transcription factor 1的簡稱。它位於人類9號染色體短臂末端 0.84-0.97Mb。此基因的生物學功能高度保守，其同源基因參與線蟲、果蠅、魚類和鳥類的性別分化。近年的熱點研究顯示，誘導卵巢過多DMRT1基因表達，不僅促使卵巢特異性FOXL2表達降低，還可促進顆粒細胞的形態向睪丸間質細胞轉化。反之，在睪丸中減少DMRT1表達，可促進睪丸的間質細胞形態向卵巢顆粒細胞轉化。這些研究提示，DMRT1在維持分化後的性腺的細胞形態和功能方面，發揮重要作用。在人類，DMRT1基因表達具有性腺特異性、性別雙態性（sexually dimorphic expression）以及劑量依賴性的特點。在單倍體（hemizygous）劑量表達不足的狀態下，XY個體表現為睪丸發育障礙和外陰女性化。
小結
X和Y染色體上存在調控睪丸發育和雄激素作用的眾多轉錄因子。這些因子的功能缺陷或表達劑量過多，或性染色體數目的缺失和增多，均可導致性腺發育異常。常見的染色體異常疾病包括特納綜合徵（45，XO）和Klinefelter綜合徵（47，XXY）。此外，很多位於常染色體的轉錄因子，如DMRT1和SOX9等，參與調節睪丸發育。包含這些因子的染色體片段發生重複或缺失，可導致睪丸發育障礙。
