在日常生活中常常能看到，如果病人得了細菌感染的疾病，服用幾天的抗生素後，疾病很快就能痊癒。而得了乙型肝炎、艾滋病等慢性病毒性感染病，醫生則通常告訴病人，清除病毒很困難，需要長時間服用抗病毒藥來抑制病毒，而且有發生耐藥性的風險。為甚麼這些病毒如此頑固？為甚麼抗病毒藥物如此不給力？本文將從病毒結構和繁殖的特殊性著手，介紹其內在原因。
1、病毒結構簡單，複製需藉助宿主細胞的酶，許多抗病毒藥物消滅了病毒同時也可能造成宿主的嚴重損害，藥物開發困難。
細菌具有獨特的細胞結構，即細胞壁、細胞膜、細胞質，只要外界有營養物質就能養活自己。科學家發明的抗細菌藥物許多是針對細菌特有的細胞壁、細胞膜等細胞結構，通過破壞這些結構達到消滅細菌的目的，因此對人體的損害輕微甚至沒有。病毒就沒細菌那樣能幹了，病毒結構簡單，沒有完整的細胞結構，缺少完整的酶系統，因此決定了它的專性寄生性。病毒必須侵入易感的宿主細胞，依靠宿主細胞的酶系統、原料和能量複製病毒的核酸，藉助宿主細胞的核糖體翻譯病毒的蛋白質，才能得以繁殖。因此許多藥物在消滅病毒同時也對人體帶來很大的損害。儘管有些藥物有很強抗病毒作用，但是因為有嚴重的毒副作用而不能使用於臨床。研製低毒、高效的抗病毒藥物，面臨著巨大的困難。
2、病毒複製缺乏自我校正能力，不斷髮生變異，造成突變，導致抑制病毒複製藥物失效。
在人體內病毒的複製很快，以乙肝病毒為例，每天可產生1012～1013個新的病毒顆粒。由於在HBV複製週期中涉及逆轉錄環節，而HBV的逆轉錄酶缺乏校正功能，因此，在HBV每一個複製週期中，HBV變異率也較高，每個鹼基的錯配概率約1.4~3.2×10-5/年，變異率比其他DNA病毒大約要高10倍左右。如此高的病毒載量和更新率以及較低的複製忠實性等均可增加變異的產生。對於一個有活動性複製的慢性乙型肝炎患者而言，HBV的每個鹼基每天均有變異的可能，而病毒基因的突變可使其逃避抗病毒藥物和免疫細胞的攻擊，便感染持續存在。這樣，在抗病毒治療之前，各種類型的變異株，包括對不同核苷（酸）類似物耐藥的變異株可能已經存在。同時，在抗病毒治療過程中，對某種藥物耐藥的變異株被選擇出來的可能性還取決於這種藥物對病毒的抑制能力。由於抗病毒活性較低的藥物不能對病毒施加連續的壓力，耐藥發生率較高；與之相反，如果某種藥物可完全抑制病毒的複製，那麼，病毒對這種藥物的耐藥率也是很低的。儘管不同的核苷（酸）類似物對HBV的複製具有不同的抑制能力，但均不能清除病毒。從理論上講，任何一種核苷（酸）類似物長期單用，由於僅針對病毒的單一靶位，均有出現耐藥的可能性，所不同的是出現時間早晚的差異。
3、病毒在體內的以多種形式存在。
以乙肝病毒為例，病人肝臟中除了有我們所熟知的病毒基因（HBV DNA）外，還有存在著其它形式的病毒基因：隱藏於肝細胞核內的共價閉合環DNA（ccc DNA），以及整合在人類染色體上的病毒DNA（HBV DNA一旦整合入人染色體，即成為人類基因的一部分）。目前，所有藥物對ccc DNA無效，也不能抑制整合病毒的複製，更不能清除這些整合病毒。一旦停藥，它們可很快轉錄為病毒RNA，再由後者翻譯為完整的病毒蛋白。病程越長，整合幾率越大，對藥物的敏感性越低。病毒多種基因形式的存在也是，病毒難以清除的重要原因之一。
