宮頸癌是全球女性第二常見癌，而高危型人乳頭瘤病毒(hrHPV)是大多數宮頸癌及其前驅病變的主要致病因素。因此，包括hrHPV檢測在內的篩查方案已經成為美國癌症協會(ACP)、美國陰道鏡與宮頸學會(ASCCP)和美國臨床病理學會(ASCP)制定的新版宮頸癌篩查指南中的一部分。新指南規定，≥30歲女性可單用細胞學篩查，如果結果為陰性則間隔3年再次篩查;也可用細胞學和hrHPV檢測聯合篩查(雙篩)，如果二者均為陰性則每5年重複篩查[1]。目前已經鑑定了超過150種HPV，其中大約40種通過性接觸傳播並感染肛門生殖器區。根據導致宮頸癌的相關風險，HPV分為低危型和高危型。低危型HPV(lrHPV)包括6、11、42、43、44、54、61、62、70、72、81型，在宮頸癌中幾乎從未發現;而hrHPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82)見於宮頸、陰道、外陰、肛門和陰莖的癌。
美國食品和藥品管理局(FDA)目前批准了5種供臨床使用的hrHPV檢測技術。Digene Hybrid Capture 2 High-Risk HPVDNA Test(Digene雜交捕獲2代高危型HPVDNA檢測技術)首先獲批，它檢測13型hrHPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)。Cervista HPV HRand Genfind DNA Extraction Kit檢測14型hrHPVDNA(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68)，陽性者如有需要可用Cervista HPV16/18試劑盒檢測是否是HPV16/18感染。羅氏公司的Cobas HPVTest同時檢測HPV16和HPV18以及其他12型hrHPV(31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68)。在2014年，CobasHPV Test獲得FDA批准併成為首個可以單獨應用的宮頸癌篩查方法，而不需要宮頸細胞學檢查，可用於≥25歲女性。最近進入美國市場的檢測方法是AptimaHPV Assay，它檢測14型hrHPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68)的病毒原癌基因E6和E7mRNA。
根據來自國家健康和營養檢查調查的數據(2003C2006)，美國14C59歲女性HPV總流行率為42.5％(hrHPV流行率29％;lrHPV流行率28.5％)。不同年齡、人種、種族、貧窮程度和性夥伴數量，HPV感染率可明顯不同。最顯著的差異是年齡。14～19歲女性總的HPV陽性率最低(32.9％)，而20～24歲女性最高(53.8％)。共檢測了37型HPV，其中lrHPV62最常見(6.5％)。在hrHPV中，HPV53最常見(5.8％)，其次為HPV16(4.7％)、HPV51(4.1％)、HPV52(3.6％)和HPV66(3.6％)。hrHPV18陽性率僅有1.8％[2]。在一項大約1百萬美國女性的研究中，≥30歲女性接受雙篩，hrHPV陽性率大約為4％[3]。
在細胞學正常的女性，hrHPVDNA流行率差別很大，部分原因包括：細胞學制片方法不一(傳統塗片或液基製片)、hrHPV檢測方法不同和上文所述患者人群的差異，後者在流行病學研究中並非總是考慮到。一項薈萃分析包括了全球1995～2009發表的194項研究，在1,016,719名細胞學檢查正常女性中，估計原本和校正後hrHPV流行率分別為7.2％和11.7％[4]。美國凱撒醫療集團(波特蘭，俄勒岡州)一項研究中，8％的30歲及以上檢查人群為hrHPV陽性和傳統細胞學塗片陰性[5]。
30歲或30歲上女性是新指南最關注的人群，建議雙篩或增加細胞學篩查的頻率。UPMC資料顯示，使用計算機輔助篩查方法，在細胞學陰性的≥30歲女性中，hrHPV陽性率僅為1.9％(490/25,259)[6]。在ATHENA(Addressingthe Need for Advanced HPVDiagnostics)研究中，32,260名細胞學正常的≥30歲女性hrHPV總體流行率(14型，Cobas HPVTest)為6.7％，而HPV16、HPV18和其他12型hrHPV的流行率分別為1％、0.5％和5.2％[7]。
組織學隨訪證實，在細胞學陰性/hrHPV陽性的女性中，較高比例的病人可檢出高級別宮頸上皮內腫瘤或以上病變(CIN2/3+)。在一項基於臨床資料的大型研究中，平均隨訪大約2年(23.2月)，21/849(2.4％)細胞學陰性/hrHPV陽性患者檢出CIN2/3+病變[8]。在波特蘭凱撒醫療集團的大型研究中，細胞學陰性/hrHPV陽性的患者經10年隨訪有2％發生了CIN3或更嚴重病變。
如果細胞學陰性/hrHPV陽性的女性全部行陰道鏡檢查，可能會導致陰道鏡檢查的人數顯著增多，使陰道鏡檢查效率降低。然而，使用非FDA認證的基因分型研究進行長期觀察，發現hrHPV16或18感染者比非HPV16/18的其他hrHPV陽性者發生CIN2/3或更嚴重病變的風險上升[3]。CIN3或更嚴重病變的10年累積發病率，在HPV16+女性是17.2％(95％可信區間11.5％～22.9％)，HPV18+(HPV16C)女性是13.6％(95％CI=3.6％～23.7％)，而非HPV16/18的其他hrHPV陽性女性僅為3％(95％CI=1.5％～4.2％)[5]。在另一相似研究中，hrHPV陽性女性使用實驗室研發的(非FDA認證的)基因分型方法，細胞學陰性/hrHPV陽性患者發現CIN3或更嚴重病變的3年累積風險為4.7％。非HPV16的其他hrHPV陽性女性發生CIN3或更嚴重病變的風險是2.4％，而HPV16陽性者上升至10.6％。HPV33陽性和HPV18陽性也與CIN3或更嚴重病變的升高有關(均為5.9％)[9]。
新版宮頸癌篩查指南推薦，細胞學陰性女性和雙篩發現hrHPV陽性的30歲及以上女性，使用以下兩種方法之一進行監測：12個月後重復雙篩，或立即檢測HPV亞型(單獨檢測HPV16或檢測HPV16/18)。如果立即檢測HPV亞型，HPV16陽性或HPV16/18陽性女性應當直接轉診陰道鏡，而HPV16陰性或HPV16/18陰性女性應當12個月後重復雙篩[1]。
FDA批准的HPV16/18基因分型檢測技術在2009年首次可用常規的婦科宮頸標本進行檢測。目前的共識指南支持對宮頸細胞學陰性但HPV16或HPV18陽性的≥30歲女性立即轉診陰道鏡檢查，因為已經證實HPV16/18感染可增加高級別宮頸病變的風險[1]。雖然現有一些應用實驗室研發的(非FDA認證的)基因分型方法檢測HPV分型的回顧性報道，但關於其組織學隨結果的報道更少。ATHENA試驗表明，CobasHPV檢測HPV16或HPV18陽性女性比hrHPV陰性女性發生CIN3或更嚴重病變的絕對風險(11.7％)和相對風險(42％)均明顯升高。另一項UPMC回顧性研究表明，細胞學陰性/hrHPV陽性的≥30歲女性使用FDA批准的HPV16/18基因分型檢測技術(Cervista)，在824名患者中檢出101名(12.3％)HPV16陽性和/或HPV18陽性[10]。HPV16陽性、HPV18陽性和HPV16/18同時陽性的檢出率分別為9.1％、2.4％和0.7％。在這組患者的短期組織學隨訪中，未發現宮頸癌，但4/51(7.8％)名細胞學陰性/hrHPV陽性(HPV16/18陽性)患者檢出高級別CIN(CIN2/3)。儘管此研究的隨訪時間(平均3.5月)較短，細胞學陰性/hrHPV陽性(HPV16/18陽性)患者檢出CIN2/3的組織學診斷率為7.8％，而細胞學陰性/hrHPV陽性(未做基因分型)患者僅有2.4％，前者比後者高3倍。
一項病例較少的類似的回顧性研究包括122名細胞學陰性/hrHPV陽性患者，檢測HPV16/18基因分型和隨後活檢，發現HPV16/18陽性的患者具有較高的CIN2/3+風險(5.9％)，而非HPV16/18的其他hrHPV陽性女性僅有2.7％[11]。然而，差異無統計學意義(P=0.0676)。
在細胞學陰性/hrHPV陽性患者的臨床處理中，需要使用FDA批准的HPV基因分型檢測方法進行研究並隨訪更長時間，以闡明新篩查指南的有效性和hrHPV基因分型的實用價值。
