人感染 HBV 後，病毒持續 6 個月仍未被清除者稱為慢性 HBV 感染。感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產) 期感染 HBV 者中，有 90% 將發展成慢性感染;嬰幼兒時期感染 HBV 者中，25%~30%將發展成慢性感染。其 HBV 感染的自然史一般可分為 3 個期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低(非)複製期。
兒童和成人 HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者中，於 5 和 10 年後發展為非活動或低 複製期的比例分別為 50%和 70%;在我國和亞太地區對非活動或低 (非) 複製期慢性 HBV 感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些患者可有肝炎反覆發作。
對一項 684 例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發展為肝硬化的估計年發生率為 2.1%。另一項對 HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者進行平均 9 年 (1~18.4 年) 隨訪，進展為肝硬化和原發性肝癌的發生率分別為 23%和 4.4%。
