自身抗體 ― SLE發病之檻誰怎樣的？

　　對自身抗體陽性而無自身免疫症狀的患者的認識正在逐漸深入中：這些患者中的一部分可能正處於如系統性紅斑狼瘡（SLE）等疾病的亞臨床階段，而其餘大部分個體可能終生不會發展成SLE或其他自身免疫性疾病。自身免疫反應的高發生率提示自身抗體是正常免疫反應的組成部分，同時也有數據證明某些自身抗體具有重要的免疫調節功能。
　　基於上述結果，研究者提出如下疑問：自身免疫反應於何時開始、又如何發展成為典型的自身免疫疾病？如果亞臨床自身免疫反應發展成SLE等典型臨床疾病的轉變過程可以預測，那麼醫師就有機會採取更早、更有效的治療手段，甚至可以實現疾病的完全治癒。此外，加強對自身抗體選擇性持續監測的機制研究有助於甄別阻斷或預防疾病轉化的新方法。
　　來自美國Hershey醫療中心風溼科的Olsen博士等人針對當前SLE相關自身抗體對無症狀患者作用的研究進展發表了一篇綜述，文中提出了作者關於自身抗體對疾病發展作用的觀點。該綜述發表於2014年3月的Nat Rev Rheumato雜誌上。
　　是一種典型的自身免疫性疾病，患者體內可檢測出多種特異性自身抗體。現階段SLE患者的預後已得到了明顯改善，5年生存率可超過90％。然而由於SLE常於青年發病且可引起不可逆的器官損害，使患者長期遭受病痛折磨並壽命縮短，仍對醫療提出了巨大挑戰。事實上，即使應用目前最強的免疫抑制治療方案，醫師仍不能避免或逆轉在SLE病情早期即出現的器官損害。殘酷的現實激發了人們對甄別SLE亞臨床疾病狀態及提高早期診斷的興趣。
　　存在自身抗體是SLE典型的特徵；SLE這一臨床綜合徵集合了一系列相互獨立的非特異性臨床症狀，同時也存在抗核抗體（ANAs）。ANAs最初使用LE（紅斑狼瘡）細胞檢測法進行檢測，即：發現吞噬細胞吞噬了白細胞的多形細胞核可認定存在ANAs。
　　其後科學家通過間接免疫熒光法發現，ANAs的靶抗原主要為細胞核。ANAs幾乎成為了診斷SLE的必要條件。通過間接免疫熒光法篩查發現，99％以上的SLE患者在其病程的某一階段會表現為ANAs陽性。最近一些研究發現，ANAs和其他一些自身抗體於SLE出現典型臨床症狀10年之前即可被檢測到。
　　上述現象不僅存在於SLE，在亞臨床類風溼關節炎（RA）和1型糖尿病的相關研究中也得出了相似結論。這些研究結果可能使得疾病更容易做到早期診斷，同時卻又引出了另一個問題――僅僅檢測這些自身抗體並不足以預測疾病：一般人群中ANAs或類風溼因子（RF）的陽性率超過了人群SLE或RA的發病率。對無差別人群樣本的研究發現，樣本中至少為低滴度陽性的ANAs陽性率超過了25％，而樣本中SLE的發病率卻不足0.15％。
　　研究發現，除ANAs以外，其他類型的自身抗體也可出現在無症狀的個體中。這些結果提示自身抗體的存在並非代表疾病；相反，自身免疫反應可能是正常免疫應答的重要組成部分。醫學界需重新認識自身抗體對健康及疾病的作用。本文旨在分析無症狀患者出現的SLE相關自身抗體是如何影響個體的健康與疾病狀態，並進一步梳理疾病進展的觸發因素。
　　以外的自身抗體――健康人的自身抗體
　　普通人群中ANAs陽性十分常見。不同地區的研究發現，約有四分之一的個體存在至少為低滴度（即免疫熒光法滴度≥1:40）的自身抗體陽性。使用標準的免疫熒光法檢測健康人群發現，約有5％健康人存在≥1:160的ANAs陽性，其胞核染色主要為斑點型。其他一些研究還發現，有超過2％的人群會出現原本認為異常的ANAs滴度。
　　事實上，ANAs中的一些特異性成分可能更多見於健康人而非自身免疫性疾病的患者。有研究發現，斑點型的自身抗體存在於近9％的健康人中，而SLE患者的陽性率僅為3％。在該研究中，有6％的橋本甲狀腺炎患者的斑點型自身抗體陽性，其陽性率位列健康人群之後排第二位，甚至排在SLE之前。這也提示，至少有相當一部分臨床表現正常的個體存在未被發現的甲狀腺自身免疫反應。
　　流行病學研究發現，在ANAs≥1:40陽性的健康人群中，女性佔主要部分，尤以四十至六十歲的女性為主，40-49歲為峰值。尚有一些研究發現，超高滴度的ANAs可能僅見於女性。眾所周知，SLE中的女性患者佔總數的80-90％，ANAs陽性以女性多見這一特徵，印證了健康人自身抗體陽性率差異與疾病發病率差異之間存在的相關性。
　　女性患者容易出現抗細胞核的自身免疫反應可能是其高發SLE的原因。然而對於大多數ANAs陽性的女性來說，終其一生可能均未發生SLE，這從另一個側面提示，SLE疾病以外的抗細胞核自身免疫反應也可能為女性帶來有益的免疫應答。
　　陽性與年齡之間的相關性不如其與性別之間相關性那樣明確。2012年的一項研究報道稱，ANAs陽性率與年齡增長之間存在正相關，在＞70歲的個體中ANAs的陽性率最高，但同時也有一些研究顯示年齡與ANAs表達之間沒有相關性。藥物介導的ANAs陽性主要發生於老年人群，但如發生在年輕人群中（尤其在＜40歲的年輕人），則需警惕其發展為結締組織疾病的可能性。
　　一些研究關注了ANAs陽性率在種族和人種之間的差異。ANAs陽性率在非西班牙裔黑種人群中有輕度升高。通過酶聯免疫吸附法（ELISA）測定發現，美國黑人較其他種族的ANAs陽性值更高。
　　自身抗體的不同類型
　　除ANAs以外，臨床表現正常的人群還被發現存在許多其他類型的自身抗體，其中至少有一部分個體已經處於自身免疫性疾病的早期階段。通過對既往儲藏的血清樣本進行回顧性檢驗發現，SLE患者可在疾病診斷之前即存在多種自身抗體。來自美國和北瑞典的兩項獨立研究結果相似，均提示自身免疫反應會逐步進展。
　　抗SSA/Ro和抗SSB/La抗體的陽性可於臨床症狀出現之間被檢出（平均出現在診斷前的3.4年），而抗雙鏈DNA抗體（抗dsDNA）陽性的出現時間則與診斷時間基本吻合（平均為診斷前的1.2年）。在一項橫斷面人口學研究中發現，抗SSA/Ro抗體可在4％的ANAs陽性者中被發現，抗SSA/Ro、抗SSB/La、抗argonaute-2抗體、抗U1RNP抗體是ANAs中最常見的抗體，佔總數的7％。
　　總體來看，這些自身抗體主要見於女性。有些自身抗體，如抗SSA/Ro抗體，其陽性並不總與ANAs的陽性相關，所以在整體人群中這類抗體的陽性率可能更高。自身抗體不斷累積並最終導致患者發生典型的臨床自身免疫疾病，但其背後的機制尚不明確。
　　與100多種不同的自身抗體有關，其檢測的方法也很多。現有技術已可以從很少的血清樣本中檢測出多種不同類型的自身抗體。使用這些技術對健康人群進行檢測，尤其在對ANAs陽性的人群中，可發現更多的自身抗體。
　　疾病的發病風險
　　自身抗體的特徵與其潛在的病理機制有關。例如，針對DNA的不同自身抗體介導的器官損害也有差異。這種差異性與抗體自身的特異性有關，當然也與自身抗原表位有關。抗DNA抗體的恆定區表現抗原特異性，影響了狼瘡性腎炎小鼠模型的生存率。抗SSA/Ro抗體同樣存在異質性，根據Ro52（52kDa Ro蛋白）和Ro60（60kDa Ro蛋白）表位的不同分為兩種亞型，與SLE患者臨床症狀的差異有關。然而，自身抗體亞型對預測患者是否會發展為典型臨床疾病的價值尚不明確。
　　分佈於皮膚的自身抗體的靶蛋白（如橋粒核心糖蛋白、整聯蛋白），在健康人皮膚中的含量低於ANAs的水平。紫外線或其他壞境因素暴露導致了皮膚病變，這可能最早打破了自身抗原的免疫平衡。多形性日光疹患者可檢測出暫時性的ANAs陽性，這一現象也支持了上述設想。而對於疾病易感個體，通過這種方式誘導的ANAs水平升高可能是持續性的，最終導致了疾病的發病。
　　多年來，SLE的診斷主要圍繞著一系列的臨床症狀和實驗室指標。此前的SLE診斷標準形成於1982年，並於1997年進行了修正。該標準主要包含了11條指標，當患者滿足四條或四條以上指標時可考慮診斷SLE。在此11條指標中，有兩條涉及到自身抗體，一條為：ANAs陽性，另一條為：抗磷脂抗體、抗dsDNA抗體或抗Sm抗體中，任意一種抗體陽性。
　　最新的SLE診斷標準由SLICC工作組所提出，該標準仍要求患者的診斷滿足四條指標，但至少需包含一項臨床指標和一項免疫學指標。該修訂方案從側面反映出SLE是一種既包括臨床症狀又涉及血清特異性改變的疾病。
　　在臨床工作中，醫師常能遇到一些病例，他們不能滿足SLE診斷標準中的任意四條指標，但確實存在一些自身免疫紊亂的證據。這些患者需接受進一步的隨訪監測，有時他們需要開始接受治療。大約三十年前，這類患者被命名為不完全狼瘡（ILE）。ILE患者的診斷比較寬泛，例如，患者可能缺乏臨床症狀但僅存在兩個被認為預示著SLE發病的免疫學指標異常，也有可能患者僅具有典型的光過敏表現和皮疹。
　　有多項研究發現，15-20％的ILE患者在5-10年後可能進展為典型的SLE。藉由ILE的診斷，臨床醫師會更加重視具有SLE發展高風險的患者群體，同時也為探究疾病進展的早期階段提供了可能。不過直到目前，ILE進展為SLE的高風險因素仍不明確，而這些預測信息可能是針對延緩SLE早期進展或完全逆轉SLE早期階段治療的關鍵所在。
　　有研究發現，ILE患者的自身免疫反應較普通人群更高，其一級親屬患有自身免疫性疾病的可能性也更高。進一步分層分析發現，IgG型自身抗體上的七個抗原決定簇與患者的臨床症狀有關，ILE患者的相關指標較普通人群明顯升高。這些抗原決定簇包括自身抗體已知的自身抗原（包括SSA/Ro、SSB/La、Jo-1）、膠原蛋白（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型）、組織特異性抗原（組織轉谷氨醯胺酶、內因素）、核抗原（dsDNA、單鏈DNA[ssDNA]）、DNA結合蛋白（Ku）、小核糖核蛋白（snRNPs）和組蛋白。
　　患者如攜帶具有DNA和snRNP抗原決定簇的自身抗體，則其滿足SLE診斷標準的可能性更高。這些研究結果提示ILE患者的自身免疫反應可能增強，其自身抗體的水平也升高，其中一些可能發展為SLE，其他一些則可能發生組織特異性自身免疫性疾病。
　　自身抗體亞型
　　免疫球蛋白的主要幾個亞型（IgA、IgE、IgG、IgM）均與自身免疫反應有關，但並非所有自身抗體均參與疾病的發病機制。大多數參與疾病發病機制的自身抗體屬於IgG型，IgM型自身抗體與疾病症狀減少有關。例如，IgM型抗DNA抗體對狼瘡鼠模型具有治療益處，同時也與SLE患者腎損害發病率降低有關。
　　以細胞凋亡相關抗原為靶抗原的IgM型自身抗體對SLE患者也具有保護作用，其與疾病的活動性、器官損害及心血管事件發生率呈負相關。IgM型自身抗體可能具有增強細胞凋亡抗原清除和免疫調控的作用。
　　自身免疫反應相關的IgA和IgE型自身抗體可能與狼瘡性腎炎的發病及進展有關。
　　發病導火索
　　健康人的B淋巴細胞也存在自身免疫反應已被廣泛認知。B細胞可在體外被活化併產生病理性自身抗體，如抗dsDNA抗體。這表明具有自身免疫反應能力的B淋巴細胞可正常分佈於健康人中，僅僅是並未被活化而已。越來越多的研究發現，誘導外周血自身免疫性B細胞活化產生自身抗體是亞臨床自身免疫疾病進展的重要一環。而此過程中的誘導因素並不明確，可能與雌激素、吸菸、藥物、環境及病毒感染等因素有關。
　　例如，維生素D缺乏被認為與健康人的自身免疫功能紊亂有關，但此相關性是否增加臨床疾病發病的風險亦不明確。也有學者認為，佐劑介導了SLE的發病，SLE的起病可能與紫外線暴露、毒素、增強細胞凋亡或自噬能力藥物的代謝及活性氧有關；隨後固有免疫和獲得性免疫被激發，免疫細胞被活化並增殖，導致了自身抗體的產生以及促炎因子的上調，最終促進了自身免疫反應及自身免疫病的發生。
　　顯然，更多的個體雖然經歷了上述免疫反應，但並未最終發展為SLE。所以進一步明確包括性別和基因風險因素在內的疾病易感性因素具有重要意義。我們不僅可經此瞭解自身免疫的進程，也可認識到疾病從亞臨床階段發展到臨床典型階段的轉變化。
　　在某一時刻，免疫反應的不斷進展使患者邁過了SLE發病之檻，並最終導致了器官損害。SLE相關損害的發生時間不可預測，疾病的損害可能於疾病得到正式診斷之前已經產生。對具有發展為臨床典型SLE或其他自身免疫病風險的患者，醫師應早期進行可靠的鑑別，同時醫師也應儘量避免對疾病進展的假陽性預測。如根據自身抗體或其他因素所制定的預測模型用於對無症狀人群進行分析，必須對疾病進展的風險具有較高的特異性。