原發性肉鹼缺乏症如何診斷出來呢

　　原發性肉鹼缺乏症（primary carnitine deficiency，PCD，OMIM212140）是肉鹼轉運體OCTN2功能缺陷所致的脂肪酸氧化代謝病，屬於常染色體隱性遺傳病。肉鹼缺乏導致長鏈脂肪酸不能進入線粒體參與β氧化，使乙酰CoA生成減少，當機體需要脂肪動員供能時，組織不能得到足夠能量，且細胞內脂質蓄積，繼而出現一系列生化異常及臟器損害，如低酮型低血糖、擴張型心肌病、肝腫大、肌無力等。PCD於1975年被首次報道，13年後有研究提出PCD是由於細胞膜肉鹼轉運障礙所致，1998年PCD的基因被定位，此後，PCD的報道日益增多。隨著串聯質譜技術的應用，新生兒篩查和臨床高危的診斷率顯著提高；左旋肉鹼替代治療的介入，使越來越多PCD患者的預後得到了改善。同時，PCD發病機制和基因突變的研究也在不斷地深入。
　　自然界中的肉鹼（即3-羥-4-三甲胺基丁酸）具有左旋和右旋兩種形式，其中左旋肉鹼具有生理活性。人體內的肉鹼約75％來自食物，25％由肝臟和腎臟合成，正常情況下，左旋肉鹼通過細胞膜上的高親和力轉運體OCTN2的作用進入細胞內（肝細胞除外），在心肌和骨骼肌含量最高。體內脂肪酸的b氧化代謝是在線粒體中進行的，細胞內的長鏈脂肪酸不能直接進入線粒體，其活化形式長鏈脂酰CoA在線粒體外膜的肉鹼棕櫚酰基轉移酶Ⅰ的催化下與肉鹼結合生成脂酰肉鹼，後者在線粒體內膜的肉鹼脂酰肉鹼轉位酶的作用下進入線粒體基質，隨後在線粒體內膜內側的肉鹼棕櫚酰基轉移酶Ⅱ的作用下分解為長鏈脂酰CoA及遊離肉鹼，長鏈脂酰CoA進一步參與β氧化，釋出的肉鹼則在肉鹼脂酰肉鹼轉位酶的作用下被轉運出，循環再利用，中、短鏈脂肪酸可直接進入線粒體。另外，肉鹼可降低乙酰CoA/CoA比例，提高丙酮酸脫氫酶複合體的活性，促進葡萄糖的氧化利用；還能提高線粒體呼吸鏈酶複合體的活性，加速ATP的產生。此外，肉鹼還具有調節免疫應答、抗氧化、抑制細胞凋亡、維持線粒體超微結構及膜穩定等生理作用。OCTN2是Na+依賴性有機陽離子/肉鹼轉運體，由557個氨基酸組成，包含12個跨膜區，存在於心肌、骨骼肌、小腸、腎小管、皮膚成纖維細胞及胎盤等組織細胞膜上。有學者對其功能域進行研究發現：跨膜區在肉鹼的識別和轉運中起關鍵性作用；N-末端（氨基酸序列1-193）可能存在Na+的結合位點；C-末端（氨基酸序列342-557）與Na+-肉鹼複合物的轉運有關，其中位於跨膜區10與跨膜區11之間細胞內環路是偶聯Na+電化學梯度和Na+-肉鹼複合物穿過細胞膜的重要場所，該環路中的酪氨酸殘基起重要作用。其相關基因突變導致OCTN2轉運肉鹼的功能缺陷，肉鹼不能進入到細胞內，通過腸道吸收的肉鹼減少，體液中游離肉鹼相應減少。同時腎小管肉鹼重吸收障礙致尿液肉鹼排洩增加、血漿肉鹼水平降低，細胞內肉鹼更加缺乏，導致長鏈脂肪酸不能進入線粒體進行β氧化，乙酰CoA生成減少，致使機體在需要脂肪動員供能的情況下能量供應不足，而脂質等在細胞內大量蓄積；另外，肉鹼缺乏還間接影響葡萄糖等代謝途徑。最終引起機體損傷，尤其在禁食或應激時，損害更甚。