化療(化學治療),即用化學合成的藥物治療疾病的方法。這些特殊的藥物可殺滅腫瘤細胞,有時稱為細胞毒藥物。部分化療藥物來源於自然界植物的提取物,部分由人工合成。目前臨床常用的化療藥物已近百種,常用的有:阿黴素、柔紅黴素、絲裂黴素、氟脲嘧啶脫氧核等。這些藥物經常以不同的強度聯合應用。
化療是目前治療腫瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段,但在治療中,除了患者普遍有明顯的噁心嘔吐、脫髮或骨髓抑制等副作用外,近年來,醫療界還注意到化療可能因為腫瘤細胞的多藥耐藥性的出現而使化療藥物無法殺傷腫瘤細胞,導致化療療效減低或無效。象天然的大分子脂溶性藥物,如蒽環類(阿黴素)、長春花鹼類、鬼臼類、紫杉烷類等化療藥物均容易誘導腫瘤多藥耐藥的產生。
腫瘤的多藥耐藥性是指腫瘤細胞接觸一種抗腫瘤藥物併產生耐藥後,同時對結構和作用機理不同的多種天然來源的抗腫瘤藥物具有交叉耐藥性。多藥耐藥性是腫瘤細胞耐藥的常見方式,也是腫瘤化療失敗的主要原因。
多藥耐藥主要有兩種類型:
(1)內在性多藥耐藥:
是指腫瘤細胞固有的對化療藥物不敏感,例如肝細胞性肝癌就是先天耐藥的腫瘤細胞,對化療藥物普遍不敏感,所以在肝癌的治療中很少選用全身性化療的方法;
(2)獲得性多藥耐藥:
是指腫瘤開始對化療藥物敏感,但經過幾個療程化療後,腫瘤細胞不僅對該藥產生耐藥,而且對結構和作用機理不同的藥物也產生耐藥。腫瘤細胞中往往存在一系列的“藥泵”,當腫瘤細胞長期接觸抗癌藥物時,多藥耐藥基因被誘導擴增並大量表達,迅速把進入腫瘤細胞的有毒的化療藥物泵出細胞,使細胞內藥物聚積減少,減弱藥物的細胞毒作用,從而起到對腫瘤細胞的保護作用,使得化療藥物對腫瘤細胞變得無能為力。
腫瘤多藥耐藥產生的機制相當複雜,是一個多因素的過程 。因此,如何克服腫瘤的多耐藥性,尋找到一種低毒、高效、經濟的逆轉腫瘤多藥耐藥的藥物意義重大。自1970年Beidler首次發現腫瘤交叉耐藥現象後,逆轉腫瘤多藥耐藥便成為人們研究的熱點之一。目前西藥中已開發的多藥耐藥逆轉劑有鈣通道阻滯劑(異博定及其衍生物)、鈣調蛋白拮抗劑(吩噻嗪類化合物)、免疫調節劑(環孢菌素A及其衍生物)、類固醇激素(甲地孕酮、黃體酮)、雌激素拮抗劑(他莫西芬、託瑞米芬)、抗瘧藥及抗心率失常藥(奎寧、奎尼丁)、無細胞毒的葸環類和長春鹼類的類似物等等,但大多具有一定毒副作用。第一代逆轉劑的代表藥物為異博定與環孢菌素A。異博定在體外有效逆轉多藥耐藥所需濃度往往較高,作用於人體會出現很強的心血管毒性,而環孢菌素A的免疫抑制作用也極大地限制了其臨床應用。第二代逆轉劑如VX710、PSC833和XR9051比第一代逆轉劑的逆轉作用強3至100倍,其常見的毒性是共濟失調和高膽紅素血癥,這類逆轉劑與第一代逆轉劑一樣,能明顯地改變抗癌藥物的血藥動力學,使到達腫瘤細胞的血藥濃度顯著降低,從而影響化療藥物的抗腫瘤療效。
在長期的臨床實踐中人們注意到,放化療與中醫藥聯合應用能夠提高臨床療效,改善患者的生活質量,延長生存期,優於單純西藥治療。起先人們普遍認為,其機制在於中醫藥能調節和提高機體免疫功能,後來才逐漸注意到了中醫藥具有明顯的增效減毒優勢,可以起到防止或逆轉腫瘤的多藥耐藥作用。
Takara等的實驗研究發現大黃、黃芩、黃連、茯苓、大棗、乾薑、甘草、麻黃等能顯著逆轉腫瘤細胞對紫杉醇的耐藥,而不影響腫瘤細胞對5-氟尿嘧啶的敏感性,其中大黃、 茯苓、麻黃作用部分是通過影響腫瘤細胞中多藥耐藥基因表達而發揮逆轉耐藥作用的。
另外還有人參、川芎、薑黃、丹皮、防己、浙貝母、大黃、黃芩、黃連、穿心蓮、蟾皮等藥物被實驗證實有逆轉多藥耐藥作用。
值得注意的是具有藥食同源特點的中國傳統飲品:綠茶,它既是食品,又是傳統的清熱涼肝藥物。中醫學認為茶能改“藥性”,(從現代醫學看來很可能部分因為影響藥物的體內代謝過程),因而除非處方中含有綠茶,否則服藥期間通常要求患者不要同時飲茶。然而新近有研究表明綠茶中含有的茶素、茶氨酸、表兒荼素、黃酮類能顯著逆轉多種腫瘤細胞對阿黴素的耐藥,其作用機理尚不明確。
與化學藥物逆轉腫瘤多藥耐藥相比,中藥具有一定的優越性,體現在:
1、因中藥成分的不單一性,其逆轉多藥耐藥的作用往往不侷限於某單一靶點,而是通過多個靶點的綜合作用;
2、 中藥不良反應小,產生心血管系統與免疫系統不良反應少,也較少引起抗腫瘤藥物代謝動力學的改變;
3、部分中藥本身就具有抗癌作用;
4、中藥可以提高機體免疫功能,同時具有抑制腫瘤細胞增殖與血管生成、誘導腫瘤細胞分化與凋亡等多重功效。
關於中藥在逆轉多藥耐藥研究中,我個人的觀點認為:
1、對中藥逆轉腫瘤多藥耐藥的研究不應限於運用現代醫學手段檢測某些中藥或方劑對腫瘤細胞的誘導凋亡或逆轉耐藥作用,更重要的是應在帶有中醫特色的中醫基礎理論的指導下辨證論治,不能脫離中醫本身的整體觀念和辨證施治的思想,應根據不同病人的不同臨床表現應用中藥;
2、實驗研究側重於中藥單體,但臨床還應以方劑的組合方藥應用為主,採用多種中藥聯合運用以更好的兼顧患者的病情。因為腫瘤化療的患者在罹患腫瘤的同時,往往存在骨髓抑制、免疫力低下或者出現因化療副作用出現噁心、嘔吐等胃腸道症狀,這時治療不能只管一面,而應全面兼顧,以抗腫瘤、逆轉耐藥以及輔助正氣等藥物組合全面給予治療,這也是我們臨床常講的多靶點多途徑治療腫瘤的問題。
現代西醫體系中的多藥耐藥逆轉劑在逆轉腫瘤細胞耐藥性同時,也可能增加化療藥對正常人體細胞的損傷,尤其是對化療敏感的骨髓造血細胞的損傷,而骨殖抑制是眾多化療藥物的劑量限制性毒性反應。中藥在逆轉腫瘤細胞耐藥性同時是否增加化療藥對正常人體細胞的損傷還不明確。就目前有限的觀察來看,中藥在逆轉腫瘤細胞耐藥性同時不僅不增加化療藥對正常人體細胞的損傷,反而具有一定的化療減毒作用,即部分中藥對腫瘤的治療和逆轉耐藥作用具有一定的腫瘤組織特異性,這一有趣的現象值得我們進一步進行深入的研究,中藥逆轉腫瘤多藥耐藥的研究任重而道遠。