源自肺部的骨外良性脊索細胞腫瘤

　　良性脊索細胞腫瘤（benign notochordal cell tumor，BNCT）源自脊索細胞殘餘，最近被認為是與脊索瘤對應的良性病變、且可能是其前驅病變。脊索腫瘤一般發生於存在脊索殘餘的中軸骨，不過，個別極為罕見的脊索腫瘤也主要發生於軟組織及內臟器官。
　　有趣的是，迄今為止源自器官的脊索腫瘤僅見於肺。由於這類腫瘤罕見，因此這一現象的原因仍有待進一步闡明。最近，日本的 Takahashi 等在 Medicine 發表了一例源自肺的骨外 BNCT，病理學結果及免疫組織化學表達脊索腫瘤的可靠標誌物 brachyury 均證實該診斷。
　　病例報道
　　57 歲女性，無症狀、無吸菸史，胸部平片在右肺中葉見一結節狀陰影（圖 1A）而就診於日本東京 Komagome醫院。胸部 CT 於右肺第 6 段見一界清、圓形、實性結節，直徑 10mm（圖 1B）。PET-CT 未見其他部位病變，如骨及軟組織。體檢及試驗室檢查未見明顯異常。
　　進一步檢查，血清腫瘤標誌物無升高。影像學結果表明肺部結節臨近髒層胸膜，不過很難用支氣管內鏡活檢的方法進行組織學檢查。因此，為明確診斷行胸腔鏡下右肺下葉楔形切除，術中肺部未見其他結節。
　　大體上，切除的肺實質中有一均質、透明膠凍樣腫瘤，最大徑 10mm（圖 2A）。組織學檢查，腫瘤界清、細胞稀疏，由核漿比低、具有顯著細胞內空泡的大細胞構成（圖 2B）。該腫瘤缺乏纖維性間質，血管及淋巴管極少。相反，腫瘤細胞在顯著粘液樣背景中增生。脂肪樣、雙空泡及多空泡的細胞散在於腫瘤內，後者類似一般見於脊索瘤的空泡細胞。
　　腫瘤周邊可見淋巴細胞套袖樣排列、肺泡結構輕度破壞（圖 2C、圖 2D）。此外，大部分腫瘤細胞的胞核為小圓形，染色質細膩、顯著核仁者極少。部分腫瘤細胞形狀不規則，胞核較大（圖 2E）；未見核分裂及脈管侵犯。空泡狀腫瘤細胞的胞質內可見粘液樣物，阿辛藍染色可見小囊，周圍肺泡腔也有著色（圖 2F）。
　　免疫組化染色中，脊索分化的高度特異性診斷標誌物 brachyury 在腫瘤細胞胞核呈局灶性強陽性（圖 3A）。對本例及 3 例發生於中軸骨的經典脊索瘤計數 100 個胞核，比較 brachyury 陽性細胞比例。本研究經單位倫理委員會批准（KH-1460）並取得了患者的書面同意。結果表明，本例中 brachyury 陽性細胞比例（14％）遠低於對照組的脊索瘤病例（90-98％，平均 93.3％）（圖 3B）。
　　發生於中軸骨的脊索瘤及 BNCT 陽性免疫組化標誌物在本例也陽性，如CK、AE1/AE3（panCK）、CAM5.2（低分子量 CK）vimentin、S-100、CK7、CK18、CK19（圖 3C、圖3D）。免疫組化陰性的標誌物有 CK5/6、TTF-1、napsinA、CD68、CD163（圖 3E、圖 3F）。腫瘤中 MIB-1（Ki-67）陽性細胞的比例極低（2.2％）。
　　為排除未知原發部位腫瘤轉移至肺，做了大量影像學檢查，如全身 CT、全脊柱的磁共振及骨掃描。結果全身未見腫瘤。術後五年，患者仍無腫瘤復發或轉移。
　　脊索腫瘤，包括了脊索瘤及 BNCT，一般認為源自脊索殘餘。脊索瘤為惡性腫瘤，約佔骨原發惡性腫瘤的1％，發生率約為百萬分之 0.08。相反，BNCT 為脊索來源的良性腫瘤，其部位與脊索瘤類似，但發生率尚未知。BNCT 多表現為小腫瘤，大小約 4mm。此外，脊索瘤與 BNCT 並存的病例也有報道，表明 BNCT 可以進展為脊索瘤。
　　雖然罕見、但脊索瘤也可發生於中軸部位之外，最常見於軟組織。除軟組織外，還有少數起源於肺的病例報道。所有報道中肺是骨外發生脊索瘤的唯一內臟器官。有趣的是，Kikuchi 等最近報道了兩例肺部偶發脊索腫瘤，brachyury 表達而提示為 BNCT。此外，Lee 等報道了一例雙肺均有 BNCT 的病例。
　　本文報道的這一例組織學及免疫組化結果與此前報道的病例極為相似，但本例中沒有中央囊性區的形成。本例腫瘤有粘液產生，阿辛藍染色證實了這一點，但這一現象在典型的 BNCT 中不常見、在脊索瘤中常見。不過，肺泡結構破壞輕微、核不典型性輕微、核分裂極少，表明本例仍是良性腫瘤。
　　3 例肺部 BNCT、加本例，其組織學和免疫組化表達均與中軸骨 BNCT 的特徵幾乎相同，且具有 brachyury 表達。相反，迄今為止尚無軟組織 BNCT 的報道。高度發達的胸部影像學技術可以檢出偶見的小腫瘤、如BNCT，可以部分解釋這一點，而並非肺部是脊索細胞腫瘤的特異性部位。Brachyury 已經被認為是後中胚層發育早期的關鍵性轉錄因子，該發育時期包括了成血管細胞及脊索的發育。最近，確定 brachyury 是脊索分化的高度敏感及特異性免疫組化標誌物，可將脊索腫瘤與其他組織學類似病變明確區分開來。
　　儘管本例中 brachyury 陽性，但陽性表達僅為局灶性。據報道，幾乎所有脊索腫瘤的細胞均為 brachyury 瀰漫陽性，因此作者將本例與 3 例經典脊索瘤的 brachyury 陽性細胞進行了比較，本例中陽性比例是顯著降低的。據作者所知，尚無其他研究對 BNCT 和脊索瘤的 brachyury 陽性表達差異進行比較。
　　不過需要注意的是，至少在部分 BNCT 中 brachyury 陽性僅局灶表達。尚不清楚這一現象是否為本例特有、還是所有 BNCT 的普遍特點。尚需進一步研究以證實脊索腫瘤中 brachyury 的這一表達模式。
　　排除轉移性腫瘤的可能後，原發腫瘤的鑑別診斷包括幾種可能：脊索瘤、骨外粘液樣軟骨肉瘤、肌上皮瘤 / 混合瘤、良性外周神經鞘瘤粘液樣變、軟骨肉瘤、粘液樣脂肪肉瘤、伴 EWSR1-CREB1 融合的肺原發粘液樣肉瘤、多形性腺瘤、脊索樣腦膜瘤、粘液癌。
　　根據組織病理學分析，因其特徵性良性表現如腺泡結構破壞輕微、無核非典型性、腫瘤細胞核分裂極少，可以排除惡性腫瘤。此外，腫瘤無其他特異性免疫組化標誌物的表達，而表達脊索瘤和 BNCT 高度特異性的標誌物brachyury。實際上，本例中的腫瘤細胞從組織學表現來說，幾乎可以確定是骨 BNCT 的表現。
　　與此前報道一致的是，肺部 BNCT 為可通過影像學查出的良性腫瘤；不過，尚不清楚是否可以將其認為是脊索瘤的前驅病變。此外，僅根據影像學結果很難將這類腫瘤與其他原發或轉移的粘液性腫瘤區分開來。因此，腫瘤切除後病理檢查做 brachyury 檢測可能才是合適的。此外，肺部存在原發性 BNCT 表明脊索腫瘤可以發生於和已知脊索發育無關的器官。