惡性膠質瘤的發生隨著年齡的增長而增加。一半以上的膠質母細胞瘤患者年齡大於65歲。因此，老年人已經成為膠質母細胞瘤最多的人群。隨著年齡的增長膠質母細胞瘤的預後也越來越差，各種研究表明高齡是膠質母細胞瘤的獨立危險因素。長久以來對於這樣一個特殊的群體的膠質母細胞瘤的治療都偏於保守，而且沒有達成一個普遍的共識，而且一直以來臨床試驗入選標準都將老年患者排除在外，直到近期兩個III期臨床實驗結果的發表，使得老年膠質瘤的治療再次受到人們的關注，本文將就老年膠質瘤的相關問題展開探討和綜述，以期統一認識，為臨床實踐提供有益的參考。
1、關於年齡的界定
目前對於老年患者的界定沒有統一的標準，不同的研究者定義老年患者的年齡不盡相同。大部分的研究主要將老年的年齡分界定為70歲以上，也有研究定義為60歲或65歲以上。老年膠質母細胞瘤患者預後差的原因分析：首先，老年膠質母細胞瘤患者常常因為患者一般情況較差，有多種合併症，對手術、放化療的耐受性較差等等原因，其次，無論醫生還是患者在治療選擇上往往會偏於保守，未給予充分恰當的治療。再次，導致患者死亡的直接原因可能並非腫瘤進展，也可能是感染或血栓等合併症。
2、老年膠質母細胞瘤的分子病理學特點與預後
相比較於年輕患者，老年膠質母細胞瘤還具備自身的分子病理特徵，與年輕患者相似，在老年患者中MGMT啟動子甲基化預後也相對良好，而且近期發表的NOA-08和Nordic研究均證實MGMT啟動子甲基化能預測老年患者對替莫唑胺的反應。IDH1突變常見於繼發性膠質母細胞瘤和低級別膠質瘤，其隨著年齡增長而發生率降低，IDH1突變的膠質母細胞瘤患者預後較好，但遺憾的是老年患者中發生率低於2％。除此之外，TP53的分子病理改變與老年患者的預後較差相關，而相反EGFR擴增卻是老年膠質母細胞瘤患者較好預後的指標。以上兩種分子改變在老年患者和年輕患者中的預後作用恰好相反。以上的老年患者分子病理特點與相對年輕的患者具有明顯的不同，因此可能意味著老年患者有著不同於年輕患者的分子通路的改變，因此在診斷和治療中應該給予充分的重視。
3、臨床表現
老年膠質母細胞瘤患者的主要表現為痴呆、記憶喪失以及人格改變等，而這些非典型的表現往往延誤了患者病情的診斷。在老年患者中癲癇的發生率相對較低，部分原因是因為老年患者中大部分為膠質母細胞瘤，而癲癇更常見於WHOII到III級的膠質瘤。
4、治療選擇
關於老年膠質母細胞瘤的治療到目前為止尚未達到共識。究其原因就是不同患者的一般狀況和合並症方面千差萬別，不同的醫生對於老年患者的治療觀念存在差別，同時缺乏高循證醫學證據的研究支撐。下面將分別就手術、放療以及化療在老年患者中的作用進行探討。
（1）手術
中國膠質瘤治療指南指出：對於成年膠質母細胞瘤患者安全的最大範圍切除腫瘤能顯著提高患者的預後。對於老年患者這個原則同樣適用，但考慮到老年人的手術風險和存在的合併症，對於安全切除的定義也更加困難和複雜。一項小規模的針對老年患者的隨機實驗表明整體切除或者近全切除較單純活檢的患者中位生存期延長3個月。一項來自約翰霍普金斯大學的病例對照研究也發現整體切除較單純活檢能提高患者中位生存。Ewelt等報道整體切除、部分切除以及活檢的中位生存期分別為13.9個月，7個月以及2.2個月。
但是，由於老年人的一般情況的不均一性，如何把握手術指針是臨床上的一個討論熱點。研究表明：KPS＜80分，慢性阻塞性肺病，運動功能障礙，語言功能障礙，認知障礙以及腫瘤大於100px的患者接受手術治療後，對於生存獲益要明顯減少。具有1項一下危險因素的患者術後生存可達9.2個月，而具有上述4-6個危險因素的患者術後生存僅有4.4個月。因此，具有兩個以上的危險因素的患者可以考慮僅行活檢術。
（2）放射治療
放療是成年膠質母細胞瘤的標準治療組成部分之一，但是老年患者能否耐受放療的毒副作用且能延長患者生存成為臨床醫生需要考慮的重要問題。一項法國的隨機研究（ANOCEF）納入了85名70歲以上的高級別患者，KPS在70分以上。患者分成兩組，一組接受28分割總量為50.4Gy的放療，另一組僅接受支持對症治療。支持治療組和放療組的中位生存分別為4.2個月和7.3個月，具有顯著性差異。該項研究證明了老年患者接受放療具有較好的耐受性和有效性。
由於老年患者很多活動不便，標準的放療時間6周對於老年患者來說是一個沉重的負擔。因此，放療學家們試圖採用短程低分割療法以減少患者的放療時間。Roa等研究60歲以上的老年患者，KPS在50分以上，採用3周總共40Gy的低分割放療與標準的60Gy放療比較，兩組的生存沒有顯著差距24。因此，對於一般狀況尚可的老年患者來說，短療程低分割的放療也是一個可行而方便的選擇。目前，對於KPS評分低於50分，具有多項不良預後指標的患者採用術後放療並不能使患者獲得明顯的生存獲益，因此對於這類患者的放療選擇應該慎重。
（3）替莫唑胺治療
隨著stupp方案證明了替莫唑胺（TMZ）的抗腫瘤作用30，TMZ在膠質母細胞瘤的低毒有效的特點被人們所接受，研究者們也開始關注其在老年患者中的作用。ANOCEF研究組進行了一項II期臨床研究納入KPS低於70分的70歲以上老年患者，分成兩組，一組應用TMZ 150-200mg/M2，5/28方案，另一組僅用支持治療。儘管TMZ治療組平均僅接受了2個週期的化療，相比較支持治療組的3-4個月，其生存期仍然達到了6.3個月，而且1/3的患者KPS評分提高了至少10分。而且該研究發現MGMT啟動子甲基化的患者生存期明顯長於未甲基化患者（7.8個月vs 4.8個月，P=0.03）。藥物的毒副反應發生率與stupp研究中成年患者（＜70歲）相近。因為TMZ服用方便，毒副反應相比放療更低，常常取代放療作為KPS評分較低患者的替代治療。
除了TMZ之外，還有很多細胞毒藥物曾被用於膠質母細胞瘤的治療，例如亞硝基脲類藥物曾獲得一些可喜的療效，但是對於老年患者該類藥物作用有限且有1/3的患者出現嚴重的血液學毒性。
5、治療方案的選擇
因為老年患者對放化療的耐受性差，老年患者採取何種治療往往依據於主治醫師的個人判斷和經驗，尤其是選擇放療還是化療能使患者更多獲益沒有定論。直到兩個關於老年高級別膠質瘤的III期臨床實驗的發表，讓人們找到了部分答案。
德國NOA-08臨床實驗11納入了373名65歲以上，KPS評分60分以上的老年高級別膠質瘤患者，隨機將他們分成兩組，分別接受總量60Gy（1.8-2.0Gy每分割）或者TMZ 增強密度方案（100mg/m2/d, 7day on/7day off 方案）的治療。放療組和TMZ增強組的平均生存期分別為9.6個月和8.6個月，研究結論是TMZ密度增強組總體生存並不比放療組差，但副反應發生率稍高。相比較放療組的患者，MGMT甲基化的患者接受TMZ治療無進展生存期明顯延長（HR 1.95，P=0.01）並且總生存期也有延長的趨勢（HR 1.34， P=0.129）。而非甲基化的患者正好相反。從該項研究得出MGMT甲基化的患者選擇TMZ能更多獲益，而非甲基化的患者選擇放療將會更多獲益。
研究35納入60歲以上膠質母細胞瘤患者，隨機分成三組：TMZ標準方案（5/28方案）治療組，低分割放療組（總共34Gy，3.4Gy×10次），以及標準放療組（60Gy，2Gy×30次）。三組的中位生存分別為8.3個月，7.5個月和6.0個月。TMZ標準方案組與標準放療組存在顯著性差異（HR 0.7，P =0.01），但是TMZ組與低分割放療組沒有明顯差別（HR 0.85; P=0.24）。對於年齡70歲以上患者，選擇TMZ標準方案治療或者低分割放療的生存期明顯長於接受標準放療的患者。該研究同樣發現MGMT啟動子甲基化的患者接受TMZ治療能顯著延長生存期，而MGMT啟動子甲基化狀態對於接受放射治療的患者沒有區別。
從以上兩個關於老年高級別膠質瘤的III期臨床實驗得出MGMT啟動子甲基化狀態對於老年患者的治療選擇具有重要的預測作用。
針對一些一般狀況較好的老年高級別膠質母細胞瘤患者，有些學者採用放化療聯合治療的模式。一些回顧性研究和Meta分析表明放化療聯合治療能使老年患者生存受益，尤其對於那些沒有合併症以及具有良好預後因素（廣泛切除或者KPS評分高）的患者將受益最多，但是研究中也提到高達一半左右的患者出現治療相關的神經系統毒副反應。近期NCIC和EORTC完成的III期隨機臨床實驗比較65歲以上老年人接受短程低分割放療（40Gy，15分割）±同步及輔助替莫唑胺治療對於患者生存的影響將給這個問題一個滿意的解答。
6、總結和推薦
由於老年人群體的複雜性，一般狀況、合併症等基礎條件不盡相同，目前為止，老年膠質母細胞瘤的治療上沒有統一的標準治療方案，需要根據個體的不同情況來酌情處理。總的來說，對於一般情況較好，沒有合併症，KPS＞80分的患者，可以考慮行整體切除+同步放化療+輔助化療（stupp方案），如果患者一般狀況稍差，或者有較多合併症，可以選擇單純活檢，然後放療或化療，建議檢測MGMT啟動子甲基化，如果有甲基化則選擇TMZ化療，如果沒有甲基化則選擇放療，而放療方案可以選擇短程低分割方案，具有同等療效，減少患者的來回奔波，提高患者的生活質量和依從性。如果患者一般狀況較差，KPS小於50，則可選擇包括激素在內的對症支持治療。
