膠質瘤的“病根”―膠質瘤幹細胞

　　膠質瘤這個名詞最初只是專業人員使用的，但近些年來卻變得名聲大噪，甚至是惡名遠揚，這不僅在於普通人掌握的醫學科普知識越來越豐富，同時也表明這種腫瘤的發病率正在急劇上升。在王忠誠院士的指導下，自己多年來一直在從事膠質瘤的臨床和研究工作，雖然已經取得了一些成績，但對一些關鍵性問題依然沒有徹底搞清楚。例如，為甚麼膠質瘤手術後會復發？為甚麼輔助放療和化療依然不能阻止腫瘤的復發？為甚麼治療後復發的時間有長有短等等。隨著近幾年研究的深入，現在我終於證實了膠質瘤難治性和複發性的根本原因，也就是它的病根所在，那就是膠質瘤幹細胞。
　　近年來的研究表明人體腫瘤主要來源於腫瘤幹細胞，同樣也證明了腦膠質瘤也來源於膠質瘤幹細胞（glioma stem cells）。膠質瘤幹細胞與正常膠質細胞的根本區別就在於：幹細胞具有無限增值、自我更新和多向分化等潛能，也就是說它在特定條件下能夠分化成多種細胞，而且具備無限增殖的能力。膠質瘤幹細胞致瘤的機制在於：在正常情況下，腦組織中存在著少量的神經幹細胞，這類細胞是在腦組織受到損傷的時候，才根據需要分化成相應的組織細胞，對受損組織起到修復的作用，這種作用與骨髓中造血幹細胞的造血功能相類似。在多種不良因素或者說是致瘤因素的影響下，神經幹細胞的基因表達逐漸發生了突變，導致其無限增殖和分化，它不僅能夠分化成異常的膠質細胞，在缺氧的條件下也能夠分化成血管內皮細胞，在機體免疫力不足的情況下，機體不能及時清除掉這些異常的細胞，最終就演變成了腫瘤，這時候的神經幹細胞也就變成了膠質瘤幹細胞。
　　經過大量的臨床觀察和實驗研究，我們發現在膠質瘤組織中不僅能夠分離和培養出膠質瘤幹細胞，而且這種幹細胞的數量與腫瘤的惡性程度密切相關，即惡性程度高的膠質瘤中膠質瘤幹細胞的數量就多，而惡性程度低的膠質瘤中幹細胞的數量就很少。目前我已經能夠根據自己的經驗，在膠質瘤的手術過程中能夠百分之百的尋找到典型的膠質瘤幹細胞，這已經反覆得到了實驗室的驗證。結合膠質瘤浸潤生長的特點以及個人的臨床體會，我猜想在一個具體的膠質瘤中很可能存在一個以膠質瘤幹細胞和新生血管構成的腫瘤生髮中心，腫瘤在不斷生長的過程中，開始沿著阻力較小的神經纖維間隙和血管外間隙向遠處擴展浸潤。如果我們能夠將腫瘤的生髮中心切除的更徹底些，很有可能就會極大地提高手術治療效果和延長腫瘤復發的時間。現在這一猜想已經逐步得到證實，在我手術過的膠質瘤患者中，腫瘤復發的時間要遠遠長於國內外報道的平均水平。
　　早些年我的注意力在於研究膠質瘤對化療的耐藥機制，近年來，我和我的學生也開始了對膠質瘤幹細胞對化療耐藥機制的研究，我們的研究結果終於有了新的發現：那就是在同等濃度化療藥物的作用下，膠質瘤細胞很容易就被殺死，而膠質瘤幹細胞卻表現出極強的抗藥性，在化療藥物的反覆作用下，膠質瘤幹細胞會逐漸出現基因和蛋白表達水平上的一些變化，如DNA錯配修復系統中某些基因表達的異常以及DNA修復基因的異常表達，表明膠質瘤幹細胞增強了對化療藥物引起損傷的修復能力，也就是增加了耐藥性，由此類幹細胞分化出的膠質瘤細胞也就對化療產生了耐藥性。本研究結果可以圓滿解釋膠質瘤化療後復發的機制，那就是在化療的早期大部分膠質瘤細胞被殺死，但是其中的膠質瘤幹細胞卻生存了下來，隨著藥物的繼續作用，膠質瘤幹細胞通過自身分子水平的變化調整，使得新生的膠質瘤細胞對化療產生了耐藥性，如果膠質瘤幹細胞繼續進行分化增殖，結果就導致了腫瘤的復發。這也可以解釋為甚麼對於復發的膠質瘤需要不斷地調整化療藥物的劑量和更換種類。
　　我們的研究雖然只是部分說明了膠質瘤化療耐藥和化療後復發的機制，但也可以由此推論出放療後膠質瘤復發的機制，但這還需要今後的研究來進一步加以證明。
　　總之，我們的研究工作進一步證明了膠質瘤的“病根”就在於膠質瘤幹細胞，膠質瘤幹細胞就是膠質瘤耐藥、耐放療以及復發的根本原因所在。至於如何才能攻克膠質瘤幹細胞這一難關，卻還有很長的路要走，但我相信能夠解決膠質瘤幹細胞這一病根的時候，很可能就是膠質瘤得到根治的時刻。