如何治療低鈉血癥相關綜合徵？

　　滲透性神經脫髓鞘綜合徵（osmoticdemyelinationsyndrome,ODS）是一種嚴重的神經系統疾病，主要表現為腦橋中央髓鞘溶解症（centralpontinemyelinolysis,CPM）和腦橋外髓鞘溶解症（extrapontinemyelinolysis,EPM），其發病率不詳，具體機制還不十分明確。1976年Tomlinson首次提出治療慢性嚴重低鈉血癥時，快速糾正血鈉水平可能出現嚴重併發症ODS1。此後，又有證據表明，長期酗酒、營養不良、長期使用利尿劑、肝功能衰竭、燒傷等也可能成為ODS危險因素。本文將介紹神經系統疾病所致低鈉血癥相關的ODS，綜述發病機制及臨床診療的相關進展。
　　1、神經系統疾病與低鈉血癥
　　神經系統疾病導致的水鹽代謝紊亂問題中，低鈉血癥較常見。中樞性低鈉血癥主要與神經系統原發病（包括顱腦損傷、顱內炎症、顱內出血、顱內腫瘤等）、神經外科手術、服用嗜神經藥物相關。可以表現為腦性耗鹽綜合徵和抗利尿激素分泌不當綜合徵。CSWS主因腦功能失常導致腎功能改變，鈉鹽由尿液丟失。SIADH則主因抗利尿激素的過度分泌導致。
　　各種因素引起下丘腦-垂體系統功能紊亂時，出現的低鈉血癥與ODS發生關係密切。最為常見的是蝶鞍區腫瘤。Tsutsumi3和Srimanee等4分別報道過蝶鞍區顱咽管瘤及垂體促性腺瘤相關的低鈉血癥所致ODS，指出垂體激素的變化導致低鈉糾正過程中血鈉水平不可控性，更容易出現ODS。
　　2、低鈉血癥相關的ODS臨床表現與診斷
　　低鈉血癥相關ODS發生過程中，第一時相是低鈉導致的腦病表現，隨後，在快速糾正鈉水平至正常時得到緩解，但一段時間後神經系統症狀將進一步惡化，此即進入第二時相，預示著ODS的開始。ODS的臨床表現譜很廣泛，可以沒有任何臨床症狀，也可以在典型綜合症表現（假性延髓麻痺和痙攣性癱瘓）之餘出現一過性腦病、失語、行為改變、麻木和昏迷。CPM表現包括構音不良和吞嚥困難（繼發於皮質延髓束受損）；如果病變累及到腦橋背側部，將出現瞳孔和眼球運動異常。另外，患者可有意識障礙，嚴重的可以表現為“閉鎖綜合症”。
　　當出現前文所述的臨床表現時，首選MRI檢查，CPM的MRI特點為T1相低信號，T2相高信號。Moreno等對13名臨床診斷為ODS的患者進行MRI研究：雖然臨床表現輕重不一，基礎病差別懸殊，但所有患者的T2相和FLAIR相腦幹均出現了典型ODS的影像表現。彌散加權成像（Diffusionweightedimaging,DWI）可以檢測到T2相上檢測不到的病變，曾有病例彙報顯示，某癱瘓病人發病24h內DWI顯像發生改變，而在這段時間常規MRI是檢測不出明顯變化的。
　　值得注意的是，從發病到MRI出現影像學變化有時間延遲的現象。一般發病10-14天后MRI可能出現較前更有意義的變化。但是由於CPM的MRI表現非常特異，以至於很多人習慣於根據MRI即得出診斷，容易在早期漏診此類患者，目前文獻報道的診斷標準尚沒有提及病理學證據。儘管如此，MRI不能提供關於預後的信息，也不能通過病變的範圍和時程來預測疾病結局。並且，許多臨床病例表明：MRI影像學的病變範圍與臨床神經功能損害程度或者病程本身也沒有必然聯繫。
　　3、病理生理機制
　　關於低鈉血癥糾鈉過快導致ODS的確切發生機制眾說紛紜，其中比較有代表性是凋亡假說。該假說認為代謝壓力導致的神經膠質細胞凋亡是ODS發生的最根本原因。
　　神經膠質細胞作為ODS的敏感細胞，在調節細胞外滲透壓和電解質平衡方面作用顯著。低鈉時大腦間質處於低滲狀態，膠質細胞通過水通道將水轉運入細胞內，導致細胞腫脹。為了避免進一步細胞腫脹，細胞將把滲透活性物質轉出胞外以降低胞漿的滲透壓，從而限制水的累積。一旦血清鈉升高，正常細胞外滲透壓恢復，水將從缺離子以及低滲狀態的細胞轉運出去間質內，這將導致細胞相對脫水。細胞為了減少自身皺縮，又必須啟動維持胞內滲透壓的途徑，此時膠質細胞為了調整胞內電解質水平，必須活化Na+-K+-ATP泵（NKAT）來轉運離子，因此帶來代謝壓力，而膠質細胞的代謝特點和結構決定其對能量耗竭非常敏感，最終通過穀氨酸毒性代謝途徑激活細胞凋亡。
　　4、神經系統疾病所致低鈉血癥發生ODS的治療與預防的治療
　　處理ODS有些關鍵原則，要及時識別危險因素，如酒精攝入過量、營養缺乏致體重明顯下降等，當然，更要注意糾正血鈉速度不宜過快。近期有實驗表明，CPM開始出現髓鞘溶解相關症狀時，使用抗利尿激素治療可以改善病情。如果發生低鈉血癥過度糾正的情況時，應用去氨加壓素片（desmopressin，AVP）對於抑制病情進展有顯著療效。對於已經達到或超過補鈉程度極限的患者，如果仍排出低滲尿液，可靜脈輸注去氨加壓素，來預防或者逆轉血鈉水平的過度上升。
　　針對CPM已報道的應用促甲狀腺激素釋放激素、甲基強的松龍以及免疫球蛋白等治療方法尚缺乏循證醫學的證據，且具體作用機制也不清楚，因此說服力有限。近期發現米諾環素可有效降低腦脫髓鞘作用，臨床症狀也得到改善，能有效降低低鈉血癥快速糾正後的死亡風險。理論基礎可能與米諾環素降低血腦屏障通透性，抑制膠質細胞活化，降低了IL-1α的表達和蛋白質亞硝基化等相關。
　　5、預防低鈉血癥的處理
　　低鈉血癥相關ODS的預防，關鍵在於低鈉血癥的合理處理。顯然，必須弄清低鈉的原因（抗利尿激素分泌異常綜合徵，腎上腺機能減退，失鹽型腎病等），針對病因的處理必須格外重視。
　　無症狀低鈉血癥的處理
　　對於無明顯症狀的低鈉血癥患者，總的原則是並不急需干預。有的患者由於慢性適應，即使血鈉水平已經降到115-120mmol/L，也可以沒有任何顯著的症狀。但有些患者可有疲倦、嗜睡、噁心、步態異常、注意力異常等輕度障礙。臨床上應當及時識別這類患者，避免一些可逆的容量過度因素持續存在。
　　有症狀低鈉血癥的處理
　　低鈉血癥的治療，不論是病因治療還是糾正血鈉的具體措施，與ODS的發生都沒有直接關聯，而糾正血鈉的速度則至關重要。任何低鈉血癥患者的治療必須考慮糾鈉速度這個問題。
　　不少人都意識到處理低鈉血癥的窘態是“做與不做似乎都不對”，指的是快速與慢速糾鈉的後果，一方面是快速補鈉會導致ODS發生，另一方面是由低鈉血癥補鈉過慢導致的腦水腫，這兩者不可能在處理中得到完全平衡。
　　急性低鈉血癥的治療（低鈉血癥發生時間短於48h）。
　　回顧性研究表明，急性低鈉血癥快速糾鈉預後良好。即使血清鈉有快速和較大幅度的上升，患者很少發生神經系統併發症。也有部分案例報道急性低鈉血癥快速糾鈉可以導致髓鞘溶解，但是證據表明糾鈉速度低於3-4mmol/L可能增加患者急性或者術後低鈉血癥的死亡風險。考慮到腦水腫死亡風險遠遠高於快補鈉導致的個別ODS風險，對於急性低鈉血癥仍然採用快速糾正血鈉水平的方法。但是，臨床在判斷急慢性時並沒有客觀統一的標準。因此，只要懷疑是慢性的，就不可以簡單快速糾鈉。
　　慢性低鈉血癥的治療（低鈉血癥超過48h或者不能判定低鈉時程者）
　　在低鈉治療過程中由於患者機體對低鈉血癥存在“自身糾正”而很難被認識到，併發症往往由此而來。在沒有ADH的分泌釋放時，患者可能排出大量稀釋尿液，這樣可以導致血鈉水平上升超過每小時2mmol/L，12小時之內就可能出現危及生命的過量糾鈉問題。由於存在上述危險，外源性糾鈉的速度一般調整到約每天8mmol/L，並且需要經常監測血鈉水平及排尿情況。而如果是重度低鈉血癥，考慮到低鈉本身的嚴重損害已經超過了髓鞘溶解，可以採用快速而限制性的補鈉方法，如對於慢性低鈉血癥合併癲癇患者，需要及時處理。一般來講，如果24小時血清鈉上升總量不超過10mmol/L或者48小時內不超過18mmol/L，則是可行的。
　　6、預後
　　報告25例ODS患者，血鈉水平均低於120mEq/l，臨床有神經系統症狀，全部患者接受了靜脈輸注3％NaCl治療。結果表明，11人出現“良好”結局，13人出現“不良”結局。良好結局的11人種有7人完全恢復，餘下的患者達到功能獨立，僅留下輕微的認知障礙或者錐體外系後遺症，不良結局的13人中，12人死亡，1人處於持續植物狀態。單因素分析中，與不良結局密切相關的有3個因素：低鈉血癥血鈉水平≤115mEq/l；合併低鉀血癥；入院時GCS評分≤10。而臨床特點、原發病、ODS類型、腦電圖和MRI特點均不能作為預後評價指標。多因素分析中，僅有血鈉水平的影響最為顯著。
　　7、展望
　　非重度低鈉血癥和嚴格慢速補鈉的患者仍發生ODS的病例提示我們，有更加深入的發病機制有待研究，這些機制可能與調控細胞凋亡系統中的某些細胞因子相關，尤其是那些同時與能量代謝相關的因子。在未來的實驗研究中在建立存在滲透壓力動物模型的同時，應探索是否同時存在能量代謝異常；在糖代謝通路異常的動物模型中應找到有意義的結構突變以解釋ODS的易患因素。低鈉血癥的治療方面，AVP受體拮抗劑有待於進一步臨床試驗去驗證。