垂體腺瘤（pituitary adenoma）是顱內最常見的腫瘤之一，發病率居顱內腫瘤第三位，人群發病率約為20％。雖然垂體腺瘤多為良性，但約有45-55％的腫瘤具有侵襲性，常侵犯蝶骨、海綿竇或硬腦膜等瘤周結構，引發頭痛、視力缺損甚至失明及內分泌功能紊亂等臨床表現，嚴重影響患者生活質量，甚至縮短患者壽命。垂體腺瘤的病程較長，當腫瘤較小且無激素分泌紊亂症狀時，可隱襲性地在患者體內生長多年而不被發現或診斷。但是患者一旦出現激素分泌紊亂或腫瘤壓迫症狀時，就需要進行手術、放療和藥物治療。手術雖能對大部分的腫瘤進行全切，但是對部分侵襲性垂體腺瘤，無論經口鼻蝶竇手術，抑或經額下、翼點入路手術，均難以做到全切腫瘤，且手術後約有20％的病例發生腫瘤復發。腫瘤組織的侵襲性生長習性和對放射線的不敏感性同樣限制了放療對於垂體腺瘤的療效，且鞍區放療容易導致正常垂體、下丘腦及視神經等重要結構的損傷，引發垂體、下丘腦功能低下和視力受損等併發症，嚴重時，患者因嚴重放療併發症而死亡。而常用的藥物如溴隱停和長效生長抑素等僅對部分垂體腺瘤有效。因此，深入研究垂體腺瘤的發生機制，尋找腫瘤治療分子靶向成為目前的研究熱點之一。
垂體腺瘤為單克隆起源，這提示腫瘤發生的一般規律同樣存在於垂體腺瘤。當前的假說認為，某種轉化事件使腺垂體細胞突變並獲得增殖功能，繼發的垂體細胞增殖調節因子如下丘腦激素促成了這種細胞的克隆性擴展。因此，癌基因的活化或抑癌基因的失活是垂體腺瘤發生的根本原因。有研究發現，垂體腺瘤中存在Ras基因、Gsα基因和PTTG基因的表達升高或抑癌基因p21或p16的表達下調。雖然這些基因在垂體腺瘤發生發展所起到的具體作用尚不清楚。
但是這些特異性的基因或蛋白為垂體腺瘤的診療提供了良好的分子靶點。目前研究最多的是巴胺2型受體（D2-R）激動劑，如溴隱亭和卡麥角林，能有效地降低泌乳素腺瘤患者外周血PRL水平，並能減小腫瘤體積甚至使腫瘤消失，已成為目前臨床上PRL腺瘤的首選治療方式。其他關於一些藥物治療的分子靶點的研究也在不斷深入。細胞核受體，如雌激素受體、PPARγ和維甲酸受體等在垂體腺瘤中特異性高表達，與之相關的一系列配體靶向藥物正在研究中。針對垂體腺瘤轉化基因（PTTG）的靶向治療也正在積極研究中。而多沙唑嗪（doxazosin），一種原先用於治療高血壓的α腎上腺素受體阻滯劑，能特異性地阻斷核因子kappa-B（（NFκB）和表皮生長因子受體介導的信號轉導通路，從而有可能成為一種針對垂體腺瘤的安全有效的新型藥物。新近有研究發現，葉酸受體α（Folate Receptor α，FRα）在無功能垂體腺瘤中特異性高表達，有可能成為治療NFPA的新的分支靶點之一。下面即就垂體腺瘤靶向診療的研究進展做一綜述。
一PTTG,是一種利用差異顯示PCR從小鼠垂體腺瘤細胞中得到的原癌基因，它控制腫瘤細胞有絲分裂中的染色單體的分離。PTTG的表達水平具有細胞週期依賴性，通常在S期開始升高，而在S期和G2期交叉點時達到最高峰。在腫瘤的動物模型中，發現了一系列的生長因子可提高PTTG的表達水平。有研究報道，正常組織（包括垂體）中PTTG表達水平較低，而在垂體腺瘤、肺癌等一系列腫瘤中表達水平升高。最近的一篇文獻中報道，利用蛋白印記法和免疫組織化學研究發現，PTTG在90％以上的的垂體腺瘤中表達升高，且表達水平和細胞增殖標誌如Ki-67存在正相關性。PTTG敲除或轉基因小鼠的體內研究也發現PTTG與細胞的增值能力相關。例如，有研究報道，雜合子Rb+/C小鼠能自發垂體腺瘤，但是如果將其與無PTTG表達的小鼠雜交，其後代PTTGC/C Rb+/C 小鼠的細胞分裂速度將減慢，且發生垂體腺瘤的時間將延長。同樣，PTTG轉基因小鼠會出現多種垂體細胞的增生，如GH細胞、LH細胞和TSH細胞。綜上，雖然機制尚未明確，但體內外實驗均證實了PTTG表達水平與垂體腺瘤細胞的增值狀態有關，這為臨床上垂體腺瘤早期診斷和靶向治療提供了良好靶點。
雌激素受體：
研究發現：小鼠體內注射雌激素能促進垂體泌乳素細胞的增殖。同時，臨床上也發現：約20％的泌乳素大腺瘤在妊娠期間出現增大。進一步的研究也發現，垂體腺瘤，特別是泌乳素腺瘤，特異性高表達雌激素受體。這些證據均提示雌激素受體可以作為垂體腺瘤有效的治療靶點之一。目前已有研究證實，雌激素拮抗劑，如雷洛昔芬、它莫西芬和ICI182780均能有效抑制雌激素導致的泌乳素細胞增殖。雖然目前關於雌激素拮抗劑治療垂體腺瘤的報道極少，但是針對雌激素受體的靶向治療仍然具有一定的前景。
維甲酸受體和PPARγ：
研究發現，核受體PPARγ可與和維甲酸受體α、β、γ共同組成同源二聚體複合物，或與維甲酸受體X組合成異二聚體。他們的作用為釋放輔助抑制因子，同時募集轉錄相關輔助激活因子，從而調節與轉錄、凋亡和增值相關的基因表達。維甲酸受體和PPARγ的天然受體包括類視黃醇、eicosanoids和脂肪酸。同時人工合成的多種維生素A衍生物和噻唑烷二酮類化合物（TZD），也可作為維甲酸受體和PPARγ的配體。有研究發現，治療劑量的維甲酸和人工合成的PPARγ配體能抑制體外培養腫瘤細胞增殖。在白血病、皮膚和宮頸鱗狀上皮細胞癌病人體內進行的臨床試驗也取得一定療效。且最近的一篇報道稱，維甲酸在庫欣病犬類模型治療中取得良好療效。但是治療劑量的維甲酸常導致嚴重的肝臟毒性、粘膜炎和結膜炎等，限制了其應用前景。同時有報道稱，TZD處理後的體外培養垂體腺瘤細胞出現PPARγ表達升高、增殖減慢和凋亡加快的現象。而且有研究報道，小鼠荷瘤模型體內注射羅格列酮能抑制垂體腺瘤生長，同時降低垂體激素水平。
基於喹唑啉的α腎上腺素受體阻滯劑：
多沙唑嗪（doxazosin），是一種原先用於治療高血壓和梗阻性腎病α腎上腺素受體阻滯劑。而它的抗腫瘤作用最新在前列腺癌中被發現。多沙唑嗪導致前列腺癌細胞凋亡加快，外周血中PSA水平降低。針對鼠垂體腺瘤細胞系AtT20和αT3-1的體外培養實驗證實，10-30μM多沙唑嗪能抑制細胞的增殖，並促進細胞凋亡；同時小鼠荷瘤模型也發現了藥物導致腫瘤生長抑制。進一步的研究證實， 多沙唑嗪通過降低κB抑制劑激酶的磷酸化水平來抑制NFκB介導的一系列基因的表達。在乳腺癌細胞中，多沙唑嗪表現出酪氨酸激酶相似的活性，降低磷酸化表皮生長因子受體水平，抑制蛋白激酶介導的信號轉導通路。
葉酸受體α
等最早於2001年利用cDNA芯片比較無功能垂體腺瘤、PRL、GH和ACTH腺瘤與正常垂體組織的全基因組表達差異，首次發現FR α在無功能垂體腺瘤（NFPA）中特異性高表達，而在其它亞型腺瘤和正常垂體中不表達或極低表達。為進一步證實FRα在NFPA中表達的特異性，Oyesiku等又對39例垂體腺瘤標本進行了免疫組化、Western Blotting、RT-PCR和[3H]葉酸定量檢測等研究，得到了同樣的結論。該學者的最新研究發現，FRα在鼠NFPA細胞系αT3-1的過表達通過活化NOTCH細胞信號通路促進了腫瘤細胞的增殖。因此，FR α的這種表達特異性為NFPA及卵巢癌等腫瘤的靶向診斷和治療提供了良好的分子靶點。目前，針對卵巢癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤的FRα靶向顯影劑及藥物不斷被研發。利用葉酸受體介導藥物靶向轉運主要有兩種策略：一是利用偶聯了藥物的葉酸受體抗體與葉酸受體結合；另一種是利用偶聯了藥物的葉酸與葉酸受體結合。但是由於葉酸受體單克隆抗體本身的應用限制和葉酸偶聯靶向藥物的優點，如高親和力、低免疫原性、易於修飾、高度化學穩定性和生物學穩定件、與有機溶劑的生理相容性和低成本等，葉酸偶聯靶向藥物應用越來越廣泛。目前，葉酸受體介導的靶向顯影劑已有兩種藥物進入臨床實驗階段：111In-DTPA-folate（FolateScan?）和99mTc-EC20-folate，而靶向治療藥物也有兩種進入Ⅱ期臨床實試驗：EC17和EC145。EC17是一種與葉酸偶聯的熒光素半抗原，可以提高FR陽性腫瘤細胞免疫原性，從而起到清除腫瘤的作用。EC145是葉酸與去乙酰長春鹼酰肼（desacetylvinblastine hydrazide）的螯合劑。與EC17的治療機制不同，EC145進入細胞後通過釋放去乙酰長春鹼酰肼而殺傷腫瘤細胞。這些藥物的治療對象為卵巢癌、乳腺癌、腎癌和非小細胞肺癌等，前期臨床試驗結果良好，因此，這些葉酸受體靶向的藥物可能為無功能垂體腺瘤提供新的診治靶點。
結語：
對垂體腺瘤發病機制的深入研究不僅能進一步揭示腫瘤發生機制，同時有助於發現新的腫瘤診治的分子靶點。針對其他一些惡性腫瘤，如卵巢癌的靶向藥物診療靶點，同樣可以應用於垂體腺瘤的診療。
