多發性骨髓瘤（MM）是第二常見的血液系統腫瘤（佔 10％-15％），佔血液系統腫瘤死亡人數的 15％-20％。隨著對骨髓瘤發病機制的進一步認識，其治療方法也有了新的進展。雖然骨髓瘤目前仍無法治癒，但目前的治療方案可顯著延長患者生存期，新確診患者中位生存期可達 5 年左右。本文綜述了多發性骨髓瘤的最新診療進展。
1、 何謂骨髓瘤？高危人群有哪些？
在骨髓瘤中，骨髓瘤漿細胞在骨髓浸潤併產生單克隆蛋白，此蛋白在血液或（和）尿液中均可檢測到，損傷器官或組織。流行病學研究表明，多發性骨髓瘤發病前會出現機制不明的單克隆免疫球蛋白病（MGUS），這是一種無症狀的疾病狀態。
多發性骨髓瘤多發於老年人（中位年齡 70 歲），任何年齡均可發病，確診病例中 15％ 是 60 歲以下，40 歲以下佔 2％。非裔加勒比人多發性骨髓瘤發病率是白人兩倍，所有種族群體中，男性發病率比女性高 50％。對於多發性骨髓瘤，目前還沒有已知的遺傳因素或明確的環境危險因素。
患者骨髓活檢示大量漿細胞浸潤。H-E 染色（左）和抗 CD138 免疫組化染色（右）凸顯漿細胞。
2、 涉及哪些病理生理學過程？
多發性骨髓瘤發病機制是由 B 淋巴細胞分化為漿細胞過程中遺傳基因發生突變。約半數病例發生染色體易位，即癌基因易位到 14 號染色體的免疫球蛋白重鏈基因（IgH 基因易位），導致癌基因過表達和細胞增殖失控。其他病理特徵是細胞具有部分奇數三倍體，即染色體 3、5、7、9、11、15、19 和 21。這些眾多三體的表現稱為超二倍性。
隨著研究的不斷進展，發現骨髓瘤中也存在一些基因突變，如 RAS 基因突變。因為骨髓瘤細胞增長和存活要依賴骨髓中其他的細胞，比如成纖維細胞、成骨細胞、破骨細胞、基質細胞和樹突狀細胞，故以骨髓微環境為靶標的治療方法有所進展。
3、 為何導致骨病和高鈣血癥？
骨髓瘤患者骨重建的不平衡是由破骨細胞活性增加與成骨細胞功能降低引起。骨髓瘤細胞能促進破骨細胞激活因子和抑制成骨細胞分化的細胞因子生成增加。未受控制的骨溶解也會引起高鈣血癥。
4、 為何導致腎功能損害？
大多數情況下，惡性漿細胞產生異常蛋白即單克隆免疫球蛋白（大多是 IgG 或 IgA）。多發性骨髓瘤通常不會出現 IgM 異常蛋白，其存在往往提示其他疾病，如華氏巨球蛋白血癥。同時漿細胞可以產生數量不等的單克隆遊離輕鏈。在多發性骨髓瘤和 MGUS 患者尿液中可發現輕鏈，即本週氏蛋白。
大約 20％ 多發性骨髓瘤患者血清和尿液中出現輕鏈，而 2％ 患者既不產生輕鏈也不產生異常蛋白，被稱為非分泌型。輕鏈在腎小球濾過、近端小管重吸收。當輕鏈濾過量超過近端小管重吸收量時，輕鏈會在遠端小管沉澱析出形成管型，造成腎小管阻塞和腎小管間質炎症，導致急性腎損傷。90％ 多發性骨髓瘤腎損害是由管型腎病所導致。其他原因包括澱粉樣蛋白沉積、脫水、高鈣血癥、高粘滯血癥和服用腎毒性藥物，如非甾體類抗炎藥。
5、 多發性骨髓瘤有甚麼症狀？
常見症狀有貧血（75％）、高鈣血癥（30％）、腎功能損害（25％）和骨病（70％）。骨病臨床表現為疼痛性溶骨性病變、椎體粉碎性骨折或長骨骨折（圖 2）。脊椎病理性退化性骨折導致脊髓受壓，另外，5％ 的多發性骨髓瘤患者髓外軟組織中出現漿細胞瘤。高鈣血癥、急性腎功能衰竭和脊髓受壓都是急症，及時診斷和治療對降低器官長期損傷具有重要意義。
異常蛋白過高會導致高粘滯血癥症狀（頭痛、鼻出血、視力模糊和意識模糊），同時會引起體液免疫功能下降致複發性細菌感染。30％ 確診病例是通過偶然發現紅細胞沉降率、總蛋白或免疫球蛋白增高診斷的。比如嗜睡或背痛等，表現出的症狀通常不具特異性而導致診斷延誤。近日公佈的一份報告顯示，56％ 患者通常在 6 個多月後才去血液科就診。三分之一病例是在急診確診，未規範治療，因此這類患者預後較差（一年生存率分別是 51％ 和 82％）。
X 光片示右肱骨螺旋性骨折。此患者之前身體狀況較好，但顯示右臂骨折
6、 多發性骨髓瘤如何診斷？
是國際骨髓瘤工作組總結關於多發性骨髓瘤、無症狀性多發性骨髓瘤和 MGUS 的診斷標準。MGUS 的診斷標準是漿細胞浸潤和異常蛋白濃度較低，同時患者無骨髓瘤一般臨床表現，如高鈣血癥、腎功能不全、貧血或骨病變。每年大約 1％ 的 MGUS 患者可發展為多發性骨髓瘤。
當漿細胞和單克隆蛋白濃度較高，但沒有出現骨髓瘤相關器官或組織損傷情況，即為無症狀性多發性骨髓瘤，此類型每年大約有 10％ 進展為有症狀的多發性骨髓瘤。多克隆免疫球蛋白上升反映急性炎症，而非進展為 MGUS 或多發性骨髓瘤。
總結了考慮確診多發性骨髓瘤時所需的檢查，強調全科醫生對患者進行篩查的必要性。臨床診斷疑似多發性骨髓瘤，及伴有貧血、腎功能受損、高鈣血癥、X 線檢查示溶骨性病變、檢測出異常蛋白或尿本週氏蛋白其中至少 1 項症狀的患者應轉診到血液科。
症狀性多發性骨髓瘤
3 項必需的標準診斷：
1、 骨髓中單克隆漿細胞≥10％（非分泌型患者骨髓中單克隆漿細胞≥30％）
2、 血清或尿液出現單克隆蛋白
3、 有證據表明多發性骨髓瘤相關的器官或組織損害：
（1）高鈣血癥（>10、5 mg/dL（2、6 mmol/L）或正常上限）
（2）腎功能不全（血清肌酐＞2 mg/dL（176、8 μmol/L）
（3）貧血：血紅蛋白 <100 g/L 或者低於正常值下限 20 g/L
（4）溶骨性病變、骨質疏鬆或病理性骨折
無症狀性多發性骨髓瘤
2 項必需的診斷標準：
（1）單克隆蛋白≥30 g/L 或骨髓中單克隆漿細胞≥10％
（2）無骨髓瘤相關器官或組織損害
MGUS
必需的診斷：
（1）單克隆蛋白 ＜30 g/L
（2）骨髓單克隆漿細胞＜10％
（3）無多發性骨髓瘤相關的器官或組織損害
表 2 診斷多發性骨髓瘤的檢查
篩查試驗
全科醫生部分：
（1）血常規
（2）血清尿素氮和肌酐
（3）紅細胞沉降率或血漿粘度
（4）血清鈣和白蛋白測定
（5）免疫球蛋白和血清蛋白電泳
（6）尿本週氏蛋白測定
（7）有症狀部位的影像學檢查
診斷試驗
血液醫生部分：
（1）骨髓穿刺和漿細胞表型檢測
（2）血清和尿免疫固定電泳
（3）血清遊離輕鏈測定
（4）骨骼檢查
評估腫瘤負荷和預後試驗
血液醫生：
（1）骨髓塗片熒光原位雜交分析
（2）血清β2 微球蛋白濃度
（3）血清白蛋白濃度
（4）血清和尿中的單克隆蛋白定量
有必要通過 X 平片對骨骼進行檢查，包括顱骨、脊柱、胸部、骨盆以及上肢骨來確定骨髓瘤的病變累及範圍。磁共振成像（MRI）是影像學檢查的金標準，用於檢查頸椎病和脊髓受壓情況。如果沒有 MRI，可用 CT。
放射性核素骨顯像對於多發性骨髓瘤不起作用，因為其原理是依靠成骨細胞對鍀的吸收，但多發性骨髓瘤的成骨細胞通常減少或缺乏。因此，骨髓瘤溶骨性病變在骨掃描中的顯示出典型的“冷”區。正電子發射型計算機斷層顯像（PET）可能在篩查、監測疾病和觀察髓外部位有一定的作用，尤其是在非分泌型多發性骨髓瘤。
7、 影響預後的因素有哪些？
雖然引進新藥已改變了許多患者的命運，但多發性骨髓瘤仍然是一個異質性疾病。一些確診患者生存期可達 8 年，然而一部分高危患者在 24 個月內死亡。國際分期系統以β2 微球蛋白和血清白蛋白濃度為基礎將風險分為三個等級（表 3）。
IgH 易位涉及 4 和 16 號染色體分別稱為 t（4；14）和 t（14；16），此為高風險因素並與預後差相關。抑癌基因 p53 位於 17 號染色體的短臂或長臂，而 17 號染色體長臂缺失（del17p）與預後不良相關。患者有 t（11；14）或 t（6；14）IgH 基因易位以及超二倍體患者被認為具有標準風險疾病。年齡是一個獨立預後因素，同時也影響治療效果。是否完全緩解影響患者的總生存期。年輕患者採用高劑量化療方案中位生存期約 7 年。
Ⅰ期 血清β2 微球蛋白＜3、5 mg/L 和白蛋白≥35 g/L
Ⅱ期 介於Ⅰ期和Ⅲ期之間
Ⅲ期 血清β2 微球蛋白≥5、5 mg/L（無論白蛋白水平）
8、 如何治療多發性骨髓瘤？
MGUS 和無症狀多發性骨髓瘤患者通常採取嚴密臨床觀察。到目前為止，還未發現有干預措施可延遲或阻止 MGUS 進展為多發性骨髓瘤。無症狀性多發性骨髓瘤患者應常規血液科隨訪。隨機對照試驗表明，化療對無症狀性多發性骨髓瘤生存率無影響。目前的藥物試驗主要針對有高風險進展為症狀性多發性骨髓瘤的患者。
英國血液學標準委員會（BCSH）指南推薦低風險進展為骨髓瘤的 MGUS 患者可在基層醫院監測，而高風險患者須在血液科醫生的指導下監測病情。（圖 3）檢測流程示初檢測到異常蛋白，包括 MGUS 患者在基層醫院隨訪的頻率和何時需要轉診到血液科。
在過去十年，隨著硼替佐米（一種蛋白酶體抑制劑）和沙利度胺、來那度胺（免疫調節劑）（表 4）的出現，多發性骨髓瘤的治療有了前所未有發展。包含新藥的治療方案是目前治療多發性骨髓瘤的主要方案，初始治療可使大部分患者緩解，並可使疾病進入穩定期，從而獲得良好的生活質量。由於缺乏有效的治療，復發是不可避免的，但至少有一半的患者復發後用相同或不同的化療方案可達到緩解。
表 4 治療多發性骨髓瘤常用的藥物
名稱
藥物分類
用途
給藥途徑
沙利度胺
免疫調節劑
與地塞米松聯合用藥（可加環磷酰胺），作為一線藥和復發都能用
口服
硼替佐米
蛋白酶體抑制劑
與地塞米松（可加環磷酰胺）或沙利度胺治療復發；腎功能衰竭的一線藥，與美法侖和潑尼松龍聯合用於不適合移植手術的患者
皮下注射、靜脈注射
來那度胺
免疫調節劑
與地塞米松聯合治療復發
口服
地塞米松
類固醇
與眾多的抗骨髓瘤藥聯合使用，作為一線藥和治療復發
口服
美法侖
烷化劑
自體幹細胞移植前可靜脈注射高劑量美法侖用於調節；口服美法侖與潑尼松龍和硼替佐米或者沙利度胺可用於不適合移植的患者
口服、靜脈注射
環磷酰胺
烷化劑
與地塞米松和沙利度胺或硼替佐米聯合治療復發或者作為一線藥；靜脈內單劑量注射起動員作用
口服、靜脈注射
阿黴素
蒽環類
與硼替佐米和地塞米松聯合用藥，作為一線藥和治療復發
靜脈注射
苯達莫司汀
烷化劑
與沙利度胺和氫化潑尼松或地塞米松聯合用藥治療復發
靜脈注射
卡非佐米
下一代蛋白酶體抑制劑
當前的使用僅限於臨床試驗
靜脈注射
泊馬度胺
下一代免疫調節劑
當前的使用僅限於臨床試驗
口服
患者復發後越來越耐藥，疾病進入難治終末期，治療相當困難，有時會伴隨髓外表現及全血細胞減少
多發性骨髓瘤初始治療方案的選擇取決於年齡和是否有合併症。初始化療方案的目標是達到完全緩解和最大限度的控制藥物毒性，對於年輕（一般年齡＜65 歲）和體質較好患者，需要聯合高劑量化療和自體造血幹細胞移植來鞏固治療。老年患者或有其他嚴重疾病患者，不適合進行自體幹細胞移植的只能單純用化療。根據異常蛋白或輕鏈的下降程度對治療效果分等級如表 5 所示。表 6 列出了治療方法的主要副作用。
多發性骨髓瘤的緩解或進展的分類
傳統上的分類是以異常蛋白減少或者增加的量為基礎，但現在也應考慮骨髓漿細胞增生程度、骨病變的進展以及是否存在軟組織漿細胞瘤。隨著用於檢測骨髓中殘留的骨髓瘤細胞技術的進步，新的緩解深度得到認可，如嚴格完全緩解。
完全緩解
檢測不到異常蛋白和軟組織的漿細胞瘤消失和骨髓中漿細胞 < 5％
較好的部分緩解
異常蛋白減少大於 90％ 或異常蛋白可檢測到但太低無法定量
部分緩解
異常蛋白減少大於 50％
沒有變化或病情穩定
沒有遇到疾病緩解或者進展的標準
病情逐漸加劇
異常蛋白至少增加 25％（至少增加 5g/L)、骨病變或漿細胞瘤加劇、高鈣血癥（校正血清鈣 >2、65mmol/ L）
藥品
備註
糖皮質激素
胃腸道的副作用
高血糖
免疫抑制
失眠和情緒改變
烷基化劑 (環磷酰胺、美法侖)
噁心
骨髓抑制
高劑量馬法蘭
粘膜炎
胃腸道毒性
脫髮
沙利度胺
便秘
嗜睡
感覺運動周圍神經病變
自主神經病變 (不常見)
心動過緩、甲狀腺功能改變
血栓形成的風險增加
硼替佐米
感覺神經病變――痛
自主神經病變――體位性低血壓、排便習慣改變
血小板減少症
帶狀皰疹病毒的激活
胃腸道毒性
來那度胺
便秘
疲勞
骨髓抑制
血栓形成的風險增加
動態觀察患者的臨床表現――根據需要可調整劑量或改變化療方案
因為這種藥物有致畸效應，使用藥物前適齡男女應詢問是否有生育計劃
9、 適宜移植患者的治療方案
對於年輕、體制較好的患者，一些大型 III 期臨床試驗結果表明，高劑量化療聯合自體造血幹細胞移植可使大部分患者受益。初始誘導治療應保存造血幹細胞功能，便於收集幹細胞。傳統 VAD 方案（長春新鹼 - 阿黴素 - 地塞米松）已經被新藥取代。一些隨機研究表明，在自體造血幹細胞移植前後，誘導方案聯合一個或多個新藥，可使誘導率提高且能延長無進展生存期。
此研究最好的證據是在硼替佐米聯合其他藥物的治療方案中，該方案與地塞米松一起使用，通常還聯合沙利度胺、阿黴素或環磷酰胺三者其中之一。以沙利度胺為基礎的治療方案：環磷酰胺 - 沙利度胺 - 地塞米松在英國廣泛使用，這是近期 Myeloma IX 研究的結果。然而，這種方案在 Myeloma IX 研究和 PADIMAC 研究結果公佈後會有所改變。Myeloma IX 研究是應用來那度胺聯合用藥，而 PADIMAC 研究是使用以硼替佐米為基礎的誘導方案。
隨機對照試驗探討了通過連續或者雙倍量的自體幹細胞移植來提高緩解率和延長患者無進展生存期，然而第一次移植後反應不良的患者似乎沒有從該試驗中受益。異基因造血幹細胞移植有治癒疾病的潛力，但移植相關死亡率較高，薈萃分析顯示與自體造血幹細胞移植相比，無生存期優勢。這種方法只在臨床試驗中考慮。
10、 不適宜移植患者的治療方案
自上世紀 60 年代以來，馬法蘭聯合潑尼松是治療老年患者的主要藥物。後續隨機試驗比較了這種聯合用藥與沙利度胺或硼替佐米等新藥聯用的療效，基於上述試驗結果對用藥方案進行調整。6 項試驗薈萃分析顯示，包含沙利度胺的治療方案可使患者無進展生存期延長 5、4 個月，總生存期延長 6、6 個月。
包含硼替佐米的方案可提高緩解率，延長緩解時間和疾病的進展，同時患者總生存期也可提高 13 個月。因此馬法蘭、潑尼松加沙利度胺或硼替佐米是不適宜移植患者的標準治療方案。就 Myeloma IX 研究而言，環磷酰胺 - 沙利度胺 - 地塞米松方案的緩解率較馬法蘭聯合潑尼松高，但都未能提高患者無進展生存期和總生存期。
11、 如何治療復發？
復發治療方案的選擇取決於患者之前的治療方案、緩解時間、藥物毒性以及是否有併發症。一般來說，是否選擇既往的治療方案取決於患者是否達到了長期無進展生存（12 個月以上）。復發治療主要依賴新藥，聯合使用糖皮質激素或者烷化劑療效更佳。
根據英國國家衛生醫療質量標準署的建議，第一次復發用硼替佐米，來那度胺用於二次復發之後的治療。第二次自體造血幹細胞移植適合年輕、體質較好，及第一次移植後緩解期較長（≥18 個月）的患者。對免疫調節劑和硼替佐米不敏感的患者一般預後不良，中位數生存期為 9 個月。
12、 如何治療骨髓瘤的急性腎損傷？
有報道稱血清遊離輕鏈的減少與腎功能恢復之間存在線性關係；這強調了及時進行化療或直接通過血漿置換或者血液透析清除輕鏈的重要性。隨機對照試驗和回顧性研究表明，硼替佐米對此類患者具有很好的療效，且無腎毒性。國際骨髓瘤工作組推薦選擇硼替佐米聯合大劑量地塞米松治療腎衰竭患者。最近對於初診患者的 1 項單中心研究表明，以硼替佐米和沙利度胺為基礎的治療方案能有效逆轉腎功能衰竭。
13、 如何治療頸椎病？
如果懷疑有脊髓壓迫，應立即開始使用地塞米松，其次是及時進行脊柱影像學檢查。骨相關的脊髓壓迫需要神經外科和骨科醫生緊急會診，探討脊柱減壓和固定。當脊髓壓迫是由髓外腫瘤引起時，化療或放療（或兩者）可能是更好的選擇。椎體強化術是將聚甲基丙烯酸甲酯經皮注射到壓縮性骨折的椎體，專家一致認為椎體強化術減少疼痛比放療更迅速。
目前有兩種技術，包括椎體成形術和球囊擴張椎體後凸成形術，後者是在注射骨折椎體前充氣球囊。椎體成形術可以有效地減輕疼痛。國際骨髓瘤工作組的指導方針表明，椎體強化術是治療疼痛性壓縮性骨折的首選術式。如果僅僅是疼痛而沒有骨折，應採用放療。
14、 如何治療高粘滯血癥？
高粘滯血癥的臨床症狀是由高濃度異常蛋白引起的（IgA 抗體 >40 g/L，IgG 抗體 >60 g/L）。如果出現臨床症狀，應進行緊急血漿置換和全身的抗骨髓瘤治療。如果血漿置換不了，等容量放血可能是有效方法。
15、 如何治療骨病？
二膦酸鹽是多發性骨髓瘤的主要治療藥物，以下三種藥物被批准用於治療多發性骨髓瘤：氯屈膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉和唑來膦酸。涵蓋 16 項隨機對照試驗薈萃分析顯示，與安慰劑相比，雙膦酸鹽類藥物能明顯降低椎體骨折、骨相關事件和骨性疼痛。Myeloma IX 研究結果表明，唑來膦酸在減少骨骼相關疾病比氯膦酸鹽效果明顯，同時能改善總生存期。
無論多發性骨髓瘤患者是否有骨病變，所有有症狀的患者都推薦用雙膦酸鹽類藥物，雖然唑來膦酸是首選藥，但在腎功能衰竭患者中慎用。大部分指南建議至少服藥兩年。雙膦酸鹽與頜骨壞死的風險增加有關，所以建議開始治療前對牙齒進行檢查評估。
16、 重要的支持性護理措施
由於骨疾病或治療副作用，控制疼痛往往是臨床護理的一個重要方面。放療可有效地治療疼痛性骨骼病變以及軟組織疾病。椎體強化術和雙膦酸鹽類藥物治療可能有效。骨疼痛的控制往往需要鴉片，而不非非甾類抗炎藥，因為非甾類抗炎藥有潛在嚴重性腎毒性。對於神經性疼痛，鈣通道阻滯劑（如加巴噴丁）或 5- 羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制劑（如阿米替林）能奏效。對於臨床症狀的控制和心理支持，早期與多學科團隊合作是非常重要的。
多發性骨髓瘤與靜脈血栓栓塞的風險增加相關，由於免疫調節劑的應用使風險進一步增加，特別聯合使用糖皮質激素或細胞毒性藥物和初診斷的患者。英國血液學標準委員會指南建議患者開始接受免疫調節治療時根據風險評估來服用阿司匹林或者低分子肝素。貧血的治療可通過輸血或使用促紅細胞生成素。
英國血液學標準委員會指南建議如果血紅蛋白＜100μg/L，這種藥物需要試驗。多發性骨髓瘤及其治療會使免疫力降低，其中在前 60 天內有 10％ 的患者死亡主要是因為感染。教育病人和 24 小時遵循血液學的建議是重要的預防措施，如同及時使用抗生素。
17、 展望
儘管初始治療的緩解率高，但大部分患者 36 個月內會復發，所以能延長無進展生存期的鞏固或維持治療方案還需深入研究。鞏固治療的目標是鞏固緩解，使其不復發。維持治療是長時間（除非疾病復發了）維持疾病的緩解的過程。研究表明用沙利度胺或來那度胺維持治療可使患者受益，但需要更長時間的隨訪。
高危無症狀性多發性骨髓瘤患者的治療也正在研究。目前的一些臨床研究正在評估新的治療方案、現有治療方案的全新組合以及不同治療方案的排序和持續時間對疾病的療效。泊馬度胺是下一代的免疫調節劑，卡非佐米是一種蛋白酶體抑制劑已被 FDA 批准上市。細胞表面分子抗體如 CD38 和 CS1 抗體也較早顯示出優勢。多發性骨髓瘤是一種異質性疾病，其治療仍是具有很大的挑戰，對其分級進行更細緻的劃分仍然很重要。隨著對骨髓瘤病理生理機制的不斷了解，骨合成代謝途徑和抗骨吸收治療也正在研究。
