多發性骨髓瘤(MM)是不可治癒的惡性漿細胞疾病。雖然靶向治療及幹細胞移植的廣泛應用，顯著提高了MM完全緩解(CR)率及延長了總生存期，但MM治療效果難以長期維持。
初治MM患者即使經過有效的化療和幹細胞移植，仍會復發，並最終進入難治階段。復發、難治MM治療緩解率低，中位生存期短，嚴重危害了患者的健康。如何為復發、難治MM患者選擇合適的治療方案仍然是一大難題。現就復發、難治MM診療過程中相關的要點進行闡述。
1、 復發、難治MM的定義及產生機制
復發、難治MM可分為3類：(1)複發性MM是指接受一次及一次以上治療後出現病情進展，需要進行挽救性治療的患者；(2)復發且難治性MM是指對挽救性治療無反應，或在接受末次治療達微小緩解(minor response，MR)後，60 d內出現疾病進展的患者；(3)原發難治性MM是指對初始治療無反應或反應差的患者。其中複發性MM患者最為常見。
目前研究顯示，殘留的骨髓瘤幹細胞是MM復發的根源，而其生物學改變以及耐藥克隆的增加是MM耐藥的主要原因。同時藥物轉運障礙、骨髓微環境和克隆性漿細胞相互作用、細胞黏附等因素也在MM耐藥中發揮重要作用。
因此，復發、難治MM的治療關鍵在於儘可能清除骨髓瘤幹細胞，干擾骨髓瘤細胞和骨髓微環境之間的相互作用，從而延緩疾病復發，克服MM的耐藥性。
2、 決定復發、難治MM治療方案選擇的相關因素
為復發、難治MM患者選擇適合的治療時機、制定合理的治療方案、平衡療效和毒副作用是至關重要的。患者情況與疾病特點都應予以充分考慮。
疾病特點包括既往治療的緩解程度及緩解持續時間、疾病的侵襲性、細胞遺傳學異常。患者情況包括既往治療相關的不良反應、患者的年齡、體力狀態、是否有合併疾病。
大體上來講，可將患者分為高危和標危兩類。高危MM患者病情具有侵襲性，如存在廣泛的骨病變、漿細胞白血病、髓外漿細胞瘤、血β2-微球蛋白水平升高、血清蛋白水平下降、細胞遺傳學異常，既往治療效果持續時間短，目前治療效果不佳。
對於高危患者，化療緩解率低，推薦採用3～4種藥物進行聯合治療。對於標危患者，推薦選用l～2種未使用或有效的藥物治療。
2．1、 治療的目標
目前公認CR是非移植患者良好預後的預測因子。生命質量(quality of life，QoL)是決定治療強度及目標的關鍵因素。對於一般狀態好、能耐受強烈治療的患者，推薦通過大劑量化療、放療以及幹細胞移植等，達到最大程度的緩解，以獲得長期生存。
而對於一般情況差、不能耐受強烈治療的患者，通過姑息治療控制疾病進展、改善QOL、延長生存期是主要的治療目標。
2．2 、治療的時機
對於復發時開始治療的時機，目前指南多推薦應在臨床復發，而不是生化復發時開始。所謂生化復發是指可檢測的生化指標增高但沒有臨床症狀，具體是至少滿足以下一項：確認血或尿中M蛋白再次出現；與基線值相比，血M蛋白升高≥25％且絕對值≥5 g/L；24 h尿M蛋白量增加25％且絕對值增高≥200 mg；如血、尿M蛋白不可測定，血遊離輕鏈(free light chains,FLC)之差升高>25％且絕對值>1 0mg/dl。
而臨床復發則是指出現腫瘤負荷增加及終末器官功能不全，如出現新的漿細胞瘤或骨質破壞區，或原有漿細胞瘤或骨質損害增加(長徑×寬徑≥50％，絕對值增加≥1 cm)，高鈣血癥>11．5 mq/d](2．875 mmol/L)，血紅蛋白降低≥20 g/L，血肌酐≥1 77 μmol/L。
如果患者副蛋白包括血、尿M蛋白或FLC倍增時間<2個月，即使沒有出現臨床症狀，也需要開始治、療。
2．3、 細胞遺傳學因素
MM具有顯著的遺傳異質性，生存期從幾個月到十幾年不等。腫瘤的個體化治療是目前國際發展的趨勢。根據細胞遺傳學檢查將MM分為高危、中危和標危3組。
具有超二倍體和t(1 1；1 4)的患者為標危組，對常規化療較敏感；而存在亞二倍體、t(4；l4)、del(1 7)、del(13)的患者為高危組，對常規化療療效較差；其餘為中危組。
臨床研究顯示硼替佐米可以克服t(4；14)和l3q14缺失對預後的不良影響；以來那度胺為基礎的治療能有效改善del(17)患者的預後。這些數據令人鼓舞，因此201 2年美國血液學會(ASH)年會中推薦以硼替佐米為主的3藥聯合(硼替佐米+地塞米松+來那度胺或苯達莫司汀)治療復發、難治MM。
2．4、 治療的順序
目前關於復發、難治MM最佳的治療順序沒有統一的結論。選擇治療方案時，復發的時問是重要的考察指標。美國國家綜合癌症協作網絡(NCCN)指南推薦，當治療緩解時間長，為6個月至1年時，提示對原方案敏感，復發時可考慮重複之前的治療。
當緩解週期短，<6個月，提示可能存在耐藥，建議換新方案治療。同時即使對單藥和2藥治療耐藥，也可能和其他藥物聯合使用有協同作用，因此指南推薦聯合之前未使用的藥物或3藥、4藥治療可能有效。
但對此也有不同意見，歐洲專家認為，不論前線治療是否取得長時間緩解，復發時都應更換治療方案，以減少耐藥性克隆遺傳的風險。
2．5、 合併疾病對選擇治療方案的影響
MM好發於老年患者，基礎疾病多，可能影響藥代動力學及增加不良反應發生率。因此在MM個體化治療中應充分考慮合併疾病的影響。硼替佐米具有不經過腎臟代謝且起效快的特點，適於腎功能不全的患者。
而選用來那度胺為主的方案時，需要根據肌酐清除率進行藥物劑量調整。以硼替佐米為主的方案並不能提高血栓事件的發生率，是近期出現血栓事件患者的首選。
而沙利度胺和來那度胺治療中容易出現血管栓塞症，一般不推薦高凝患者使用，但當治療選擇較少或證明藥物敏感時，可以在抗凝治療的前提下謹慎使用。
MM治療過程中近80％的患者出現不同程度神經病變。來那度胺神經病變發生率較沙利度胺和硼替佐米低，推薦合併神經病變患者選用。
在已存在前期外周神經病變的患者中，使用有潛在神經毒性的藥物如硼替佐米時，推薦臨床調整藥物劑量、給藥時間間隔及給藥途徑。來那度胺不經過肝臟代謝，適用於肝功能不全的患者。
3、 可供選擇的治療方案
復發、難治HM的治療目前尚無統一意見，可選擇既往一線治療方案，也可嘗試更換方案。目前復發、難治 H可供選擇的治療方案主要有如下3類。
3．1 、傳統化療
在20世紀，復發、難治MM的挽救治療通常是以大劑量和(或)多藥聯合的方案為主。目前國內外報道的常見挽救方案包括大劑量美法侖(melphalan)、大劑量甲基潑尼松龍(methylprednisol0ne)、大劑量地塞米松(dexmthasone)、長春新鹼(vincristine)聯合多柔比星(doxorubicin)及大劑量地塞米松、VMPC方案(長春新鹼、美法侖、環磷酰胺和甲基潑尼松龍)、CEVAD方案(多柔比星、長春新鹼、地塞米松、依託泊苷和環磷酰胺)、DCEP方案(地塞米松、環磷酰胺、依託泊苷和順鉑)。
目前隨著細胞遺傳學研究的深入，已明確復發、難治性HM常常合併不良預後意義的遺傳學改變，傳統藥物療效總體較差，總緩解率低，且難以獲得高質量緩解，中位生存期僅為6～9個月，因此目前建議常規加用新藥聯合治療。
3．2、 造血幹細胞移植
大量文獻報道證實，自體幹細胞移植較常規化療有明顯優勢，能提高MM患者CR率、無事件生存率。目前新藥無法完全替代自體幹細胞移植。在新藥誘導的基礎上，聯合自體幹細胞移植，可以獲得更好的療效。
二次自體造血幹細胞移植的總緩解率為55％～69％，100 d內死亡率約低於10％。NCCN指南中對於誘導治療後疾病復發或進展的患者，以Ⅰ類推薦建議適合移植的患者行二次自體幹細胞移植。
同時2012年IMWG年會推薦將移植患者的緩解治療療程從3～4個延長至4～6個。Mayo中心對二次移植有效率及安全性進行評估。98例既往接受一次幹細胞移植的患者，接受2次移植後療效肯定。2次移植後患者中位無進展生存(PFS)期1 0．3個月，中位生存期是33個月。治療相關死亡率為4％。
在多因素分析中，首次移植後至疾病進展時間(TTP)短與第2次移植後生存期短有顯著相關性。提示2次自體幹細胞移植是複發性MM患者的有效治療手段，適於首次移植後TTP較長(>1 2個月)的患者。
異基因造血幹細胞移植受供者來源限制，僅1％的復發、難治患者能進行治療。且有相當比例的患者發展為慢性移植物抗宿主病(GVHD)並伴有其他治療相關毒性，移植相關死亡率高。基於以上狀況，NCCN及IMWG僅對高危患者推薦，在設計完善的臨床試驗中進行異基因造血幹細胞移植。
3．3 、新型靶向治療
3．3．1 、免疫調節劑
沙利度胺是一種免疫調節藥物(1mmunom0dulat0rydrugs，IMiD)，除了能直接影響MM腫瘤細胞，還可靶向作用於骨微環境並刺激機體產生抗骨髓瘤免疫反應。
沙利度胺療效確切，目前數據顯示沙利度胺單藥治療復發、難治MM，30％的患者可獲得部分緩解以上的治療效果，中位生存期可達14個月。
NCCN指南建議皮質類固醇激素不耐受的患者使用沙利度胺治療。沙利度胺與多個細胞毒藥物聯合方案已被成功用於復發、難治性 H的治療。
與沙利度胺單藥治療相比，與地塞米松聯合治療緩解率提高了50％。沙利度胺與持續低劑量的環磷酰胺聯合使用也是有效的，64％的患者取得了部分緩解以上的療效。
另有數據顯示，沙利度胺與美法侖、美法侖-潑尼松、美法侖-地塞米松、脂質體多柔比星(PLD)-地塞米松、DT-PACE或者環磷酰胺-依託泊苷-地塞米松方案聯合使用，均能提高緩解率。
NCCN指南現已將沙利度胺分別和地塞米松、DT-PACE列為2A類方案。歐洲腫瘤內科學會(ESMO)指南也推薦在使用地塞米松進行化療的同時，聯合使用沙利度胺。
來那度胺是沙利度胺的氨基酸取代衍生物，在降低沙利度胺毒性的同時維持或提高其生物活性。體外實驗證實，來那度胺刺激腫瘤壞死因子α(TNFα)分泌的能力是沙利度胺的50000倍。
在臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗中，來那度胺作為單藥治療，在中位復發次數為3次的患者中有效率為29％～39％。
NCCN指南建議對類固醇激素不耐受的復發、難治HM患者給予來那度胺單藥治療。進一步的臨床研究比較了來那度胺單藥及與聯合地塞米松治療的療效，結果顯示來那度胺聯合治療可顯著提高總緩解率，延長生存期。
在兩組隨機臨床Ⅲ期研究MM-009和MM-010中，來那度胺聯合地塞米松與地塞米松單藥治療相比，能顯著改善復發、難治MM的治療效果，提高總緩解率(60．6％比21．9％，P<0．01)，延長中位總生存期(38個月比31．6個月，P=0．45)。
亞組分析顯示既往接受沙利度胺治療的患者，後續進行來那度胺治療時較既往未接受沙利度胺治療患者的TTP短，中位PFS分別是1 4．2個月及8．5個月(P<0．001)，提示可能存在交叉耐藥。
研究還發現來那度胺．地塞米松聯合療法對高齡(75歲以上)復發、難治HM患者療效確切。NCCN及ESMO均認可來那度胺一地塞米松聯合療法可作為Ⅰ類治療方案。
另外，其他來那度胺聯合治療方案也被證明有效，來那度胺與多柔比星-地塞米松聯合療法顯示部分緩解(PR)以上患者超過73．0％，與低劑量環磷酰胺-潑尼松聯合療法總緩解率為64．3％，與環磷酰胺．地米塞松聯合療法總緩解率為75．0％。
目前對於來那度胺維持治療是否能使患者獲益存在爭論。雖然MM-015研究證實接受來那度胺維持治療可改善PFS，但因研究入選人群為老年患者，故此結論不具有可推廣性。進一步結果有賴於未來的更多臨床試驗數據加證實。
3．3．2 、蛋白酶體抑制劑
硼替佐米是第一代蛋白酶體抑制劑，可抑制蛋白酶體26S亞單位酶活性，影響一系列參與細胞週期阻斷和細胞凋亡的蛋白，如NF-K B、半胱天冬酶9。
MM腫瘤細胞的增殖高度依賴過度激活的NF-KB信號通路，因此針對此信號通路的蛋白酶體抑制劑硼替佐米迅速從基礎研究轉化為臨床藥物。2003年美國FDA批准硼替佐米用於復發、難治HM的治療。
APEX研究亞組分析證實硼替佐米治療前接受治療的線數越少緩解率越高。首次復發後早期使用硼替佐米可提高總生存率。目前硼替佐米越來越多地被應用於誘導治療，而進一步研究證實其不會提高復發時耐藥率。
德國及瑞士進行的多中心、回顧性調查研究顯示硼替佐米再治療是一種耐受性好且有效的治療方案，特別是對於無治療間隔時間(TFI)超過6個月的患者。
作者回顧性分析76例硼替佐米再治療 M的療效及安全性，總有效率為58％，其中CR、非常好的部分緩解(VGPR)、PR、NR率分別為7．9％、18．4％、39．5名、34．0名。
有80％的患者再治療時出現不同程度新的不良反應，其中僅9名為Ⅲ級以上，主要是中心粒細胞減少、血小板減少、腹瀉。同樣證實硼替佐米再治療具有良好的耐受性及可行性。
以硼替佐米為基礎，與蒽環類及烷化劑聯合治療可顯著提高療效，緩解率可達50％～80％。硼替佐米和PLD聯合療法在復發、難治MM患者治療中的協同作用已引起研究人員關注。
在一項臨床Ⅲ期硼替佐米初治患者的研究中，硼替佐米和PLD聯合療法相對於硼替佐米單藥療法顯著提高了治療效果(CR+VGPR：27％比1 9％，P=0．01 57)，提高了1 5個月的生存率(76％比65％，P=0．03)，證實在復發、難治MM患者中PLD聯合硼替佐米治療優於硼替佐米單藥治療。更重要的是硼替佐米和PLD聯合療法安全有效，老年患者也適用，不會增加Ⅲ級以上不良事件發生率。
目前以新藥為基礎的多藥聯合是復發、難治MM治療的主流趨勢。201 2年歐洲專家共識中，強調了移植與新藥的地位。對於首次復發HM治療方案的選擇主要基於以下2點，(1)是否適合進行移植：對於初次移植後緩解期>2年的患者，應考慮2次移植；而對於存在高危因素者，同種異基因移植也是一種治療方案。
(2)前期治療是否包含新藥及療效如何：挽救治療時推薦使用包含新藥的方案。如果一線治療中包含新藥且緩解期長者，可重複前次治療；如果緩解期短，則考慮更換治療方案。如果一線治療中不包含新藥，建議復發時選用包含新藥的治療方案。
根據新藥的種類主要分為3類：(1)基於免疫調節劑的治療方案，如TD、RD、CTD方案；(2)基於硼替佐米的治療方案，如V±D、硼替佐米聯合PLD、VTD方案；(3)基於硼替佐米聯合免疫調節劑的治療方案，如VMPT方案等。
4 、展望
目前復發、難治MM的治療仍然是一個挑戰。一般在制定治療策略中主要考慮疾病及患者兩方面的相關因素，如既往治療的緩解程度、持續時間、疾病侵襲性、患者年齡、一般狀態等。
目前復發、難治HM的治療主要是一個多藥聯合、含新藥的治療方案。未來複發、難治MM治療的進展有賴於分子生物學、基因組學等基礎研究的進展，以及對腫瘤幹細胞研究的不斷深入。
同時臨床工作者也應不斷探索，改進現有的治療方法和療效，減少其不良反應發生。如異基因幹細胞移植具有十分誘人的臨床應用前景，但目前高移植相關死亡率嚴重製約了其應用，未來隨著基礎研究的進步和臨床技術的改進，有望逐步解決這一難題，提高患者生存期甚至治癒骨髓瘤。
