20世紀自然科學理論的三大成就為相對論、量子論和基因論，人類實施的三大計劃為曼哈頓計劃、阿波羅計劃和人類基因組計劃。與醫學相關的人類基因組工程最有影響的一項研究始於20世紀90代初，其對人類30億個鹼基對進行測序以鑑定人類全部基因。該研究提供了大量的人類基因信息，加上研究技術的進一步完善和發展，使醫學領域的研究發生了巨大的變化，研究成果日新月異，尤其是腫瘤的起源和發生機制得闡明，分子生物學的成果直接滲透到腫瘤的篩查、診斷、影像、治療和預防等領域。21世紀的外科學發展，分子外科學(molecular surgery)正扮演著重要角色。21世紀的外科將是分子生物學、遺傳學、機器人、光導纖維、影像學和計算機組成的微創外科學。
1、 傳統外科學發展的過程促進了分子外科學的提出
外科學的發展有其曲折和顯赫的歷史。在人類社會，醫治創傷是醫師的首要職能。外科醫師為受傷者拔出箭頭和標槍，包紮傷口，壓迫止血。阿斯克勒庇俄斯被尊為醫神，蛇杖作為他的標誌，其實他亦是一個創傷外科學家。公元前5世紀生於愛琴海科斯島的希波克拉底被稱為現代醫學之父，他最擅長的是外科，特別是對骨折、脫臼的診治，在著名的希波克拉底的格言中，提出“用藥治不了的疾病，手術可以做到”。中國三國時期的神醫華佗為關羽將軍刮骨療傷便是一個典型的例子。16世紀西方開始研究人體解剖學，使外科走出盲目性，至19世紀末，Bassini、Billroth、Whipple等大師完美地將手術與解剖（臨床與基礎）結合起來，使外科學、解剖學都有了一次飛速發展。麻醉術的發明使外科手術由一個粗暴殘酷的過程成為一項有條不紊的“藝術”。1778年William Green Morton在美國麻省總醫院首次演示在乙醚麻醉下為1例患者切除頸部的腫瘤。而發酵原因的闡明，使外科醫師征服了感染這一外科醫師的夢魘。1874年，英國的著名外科醫師Joseph Lister向巴斯德的致詞中寫道:“您輝煌的研究建立了腐敗病原體的理論，是我形成消毒學說的基本思想。”18-19世紀，大體病理學和細胞病理學基本形成，1898年，著名外科學家Jone Hunter認準病理學對外科臨床實驗的指導意義，力排眾議，與婦產科醫師攜手，共同建立了外科病理學。從此，不僅使外科醫師更新了對創傷、炎症的認識，通過病理檢查更客觀地診斷疾病，併合理地選擇治療方案。藉助於外科病理學，在醫學科學研究中確立了外科的地位。19世紀是一個迅速發展的時期，科學的思想和探索的精神遍及知識的各個分支，此時期有達爾文的《物種起源》、焦耳的《能量守恆定律》、孟德爾的《遺傳學基本定律》。科學像是含苞欲放的花朵，一夜春風，便爛漫開放。第1個獲得諾貝爾醫學和生理學獎(1909年)的便是外科學家Theodor Kocher (1841-1917年)。他擁有豐富的解剖學知識、細緻的止血技術、卓越的手術技巧、積極的外科學的探索精神，使他達到當時外科學的頂峰，其影響遍及全世界外科學。Williams Steward Halsted(1852一1922年)是美國約翰霍普金斯醫院的第1位外科主任，他發明了外科手術手套、傳導麻醉法，建立了惡性腫瘤的手術切除原則，並建立了美國住院醫師培養制度，培養出很多著名的外科醫師。Halsted的外科手術體系包括:愛護組織、認真止血、細緻從容、一絲不苟、解剖學分離、使用絲線。20世紀是外科學迅速發展的時期，尤其是在20世紀的下半期。在這100年中，有6位外科醫師獲得諾貝爾醫學或生理學獎(Theodor Kocher, 1909年;Alexis carrelli,1912年;Frederick Banting, 1923年;Werner Forsman，1956年;Charles Huggins，1966年; Joseph Murray, 1990年)。2000年，James C、Thompson在美國外科學院主席的就職演講中指出，20世紀下半期外科中里程碑式的發明創新為人工心肺機、器官移植、血管外科、全胃腸外營養、創傷、感染代謝、微創外科、內分泌與癌、大規模臨床試驗治療、立體定向腦外科、泌尿碎石。
自二次世界大戰後，分子生物學的研究便悄悄地在發展。原癌基因和抑癌基因的發現，立即在20世紀90年代掀起一個外科領域中分子生物學的浪潮。早在1980年，美國國立癌症研究所(NCI)外科的M、D Anderson癌症中心開始了一個新的嘗試，從分子水平找出診治癌症的途徑。但直至1986年以後，人們對於分子生物學、細胞分子生物學對外科的影響才有了更多的認識和關注，終於成為1989年第33屆世界外科的主題。Patino在大會開幕詞中提到“分子生物學的勝利和外科學研究的徘徊”，引起了全世界外科醫師的議論和思考。隨後幾年內，Annal Surgery, Archive of Surgery和The American Journal o f Surgery等國際外科屆核心期刊紛紛就此進行專題討論，逐漸勾畫出外科細胞分子生物學(Molecular Cell Biology in Surgery，MCBS)的清晰輪廓。1992年，“分子外科學”一詞在國際性外科雜誌上的出現。1994年，武漢龔建平學者首先在中國提出“外科細胞分子生物學(MCBS)”概念。1999年，國際權威的《克氏外科學》中出現了“Molecular Biology in Surgery”，的章節，分子外科學作為一個新興的領域正式登場。在21世紀，以其學科的前瞻性、交叉性，在全球崛起發展。
2、 分子外科的概念和發展
不可否認，在20世紀，緊密圍繞著外科患者的臨床需要，加上外科醫師的頑強、拼搏和勇敢的精神，經過堅持不懈的努力，已將傳統外科推上了頂峰，外科醫師可以自豪地說:外科無禁區。但有進取心和完美追求的外科醫師認識到，症狀、體徵、生化、影像、手術刀，雖然可解決創傷和感染性疾病，但不可能解決腫瘤的診斷、預後和治療。
分子外科學的出現，使許多有多年實踐經驗的外科醫師，不再滿足於單一的臨床觀察或結合影像檢查和基本化驗的傳統記錄性研究或經驗總結，開始組建實驗室，走進實驗室進行試驗研究。他們走出了職業性外科（professional surgery）和傳統性外科（traditional surgery)的圈子，從新的高度或新的深度步入學術性外科(academic surgery)和創新性外科(innovational surgery)領域，試圖從細胞與分子水平揭示外科疾病的本質規律。分子外科學是以細胞分子生物學為理論基礎，以現代生物學技術為手段，研究並解決臨床外科中腫瘤、感染、創傷、器官移植等常見疾病和問題，並以研究成果推動整個臨床醫學的進步，反饋和完善細胞分子生物學。分子外科學是從分子水平、基因水平以及基因表達的蛋白水平來認識外科疾病的發生、發展、臨床表現、診斷依據或分子標記，進而從分子水平進行研究，制定個體化治療方案及預防原則與方法。無論是外科學的研究還是醫療，都需要從分子水平去揭示外科疾病的本質、規律，實現基於分子診斷、分子指證、分子預後的外科治療，以及藉助於外科技術或匹配外科技術的“分子治療”(如基因治療)。我國龔建平學者在1994年就提出“MCBS”的概念，但我們更贊成“分子外科學”的概念，因為其更能體現和表達未來外科的特點和發展趨勢，而且更加精煉和準確。
2、1、 腫瘤發生的分子學基礎研究發展迅速
20世紀70年代的研究顯示多種病毒與人類癌症密切相關。但其後的研究發現，絕大多數癌症是由細胞的基因突變所致，並發現多個致瘤病毒實際上與癌基因有關。進一步的實驗結果證明，正常細胞轉變為致瘤病毒並非單一基因的變化，惡性表型的發生通常需要兩個或多個基因的參與，對腫瘤發生機制的認識逐漸加深。Harris等通過細胞雜交研究，推測腫瘤細胞中抑癌基因表達缺失。病理學研究提示，惡性腫瘤的完全轉化需多個步驟，每一步都有相應的基因突變，這些隨機事件的發生率約為1/100萬。這似乎不能解釋人類實際發病率的上升，腫瘤發病增加說明還有其他機制會促進腫瘤的發展，基因組的不穩定性就是其中之一。腫瘤細胞可以激活或增加端粒酶的表達，一旦端粒消失，失去保護的染色體末端互相融合，導致細胞死亡。端粒酶異常高表達出現在近90％的人類腫瘤細胞中，而在正常組織中非常少見。端粒酶基因活動的增加成為惡性腫瘤形成的常見步驟。研究證實，細胞的惡性轉化過程需要幾個基因失活或改變，即體細胞突變、抑癌基因的缺失和DNA的甲基化。DNA的甲基化修飾對癌症的發展有重要作用。關於促進腫瘤進展的非遺傳機制，近期的研究結果表明，癌細胞利用胚胎途徑參與腫瘤浸潤轉移的各個階段。腫瘤細胞與周圍間質成分相互作用並刺激新生血管形成。而一個正常細胞發展成為具有轉移性的癌細胞需要多個基因和表觀基因發生改變。細胞由分化良好轉變為分化極差或由局部復發轉變為轉移性復發尚涉及惡性細胞與周圍基質成分之間的相互作用。
2、2、 分子診斷已經悄然進入臨床腫瘤的診斷
基礎研究證實，有些基因的缺失與患癌的風險相關。例如乳腺癌易感基因(BRCA )1、BRCA2與乳腺癌和卵巢癌有關，MLH1、MSH2和MSH6與遺傳性非息肉性結腸癌有關。憑藉這些基因的檢測，可以預測患者及其家屬患某種腫瘤的風險。
利用各種探針探測腫瘤特異性分子的顯像方法正在臨床興起，放射標記抗體被成功用於腫瘤的定位、成像和治療。比如18氟（18F）標記的配體如雌二醇或雙氫睪酮分別可以探測乳腺癌或前列腺癌患者體內的雌激素或雄激素受體。用於分子學顯像的其他標靶包括癌基因、表面受體、血管生成和細胞凋亡通路。解剖學顯像方法可測定腫瘤對治療的反應，可作為化療或其他治療的評價工具。
利用DNA微陣列分析評價腫瘤的整體基因表達，可大大加深對人類腫瘤分子學架構和異質性的理解，可以完善腫瘤的診斷和治療以及臨床結局預測。該技術集中應用於單一組織，可將腫瘤分為預後和治療不同的各個亞型目前已經用於乳腺癌和前列腺癌的預後判斷。
2、3 靶向治療已經走向臨床並呈增加的趨勢
靶向治療的最大特點是靶向因子作用於腫瘤細胞增長的特定受體和信號通道。這些因子包括單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)。靶向因子治療的特點除了標靶明確而療效較好外，其毒性作用一般比傳統性標準化療輕微，因為靶向治療並不影響DNA複製。近年來，靶向治療取得成功的實例很多。比如索拉菲尼(多吉美)是一種小分子血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑，能干擾其他受體，抑制腫瘤新生血管生成，並對腎細胞癌有臨床療效。舒尼替尼（索坦）對抑制c-kit、VEGF受體(VEGFR )1~3和血小板源性生長因子受體（PDGFR）具有潛在的治療作用，同樣被推薦應用於腎細胞癌的治療。當然，靶向治療還存在一些問題，如有效性和長時間治療可產生耐藥性。
最近的研究已證明，腫瘤形成和進展的關健是腫瘤幹細胞或稱為腫瘤啟動細胞。因此，腫瘤幹細胞的靶向藥物可能會帶來腫瘤的持久緩解。
3、 前列腺癌的診斷和治療是分子外科學最好的診釋
以往前列腺癌一直被認為是由多種因素導致的隨機基因突變的結果，但Tomlins等最近研究表明，約80％的前列腺癌標本內發現了數個基因重排現象，找到了兩個新的融合基因TMPRSS2-ERG、TMPRSS2-ETV1，隨後不久，Tomlins等又發現了第3個融合基因TMPRSS2/ETV4。目前報道的前列腺癌組織中融合基因多為TMPRSS2- ERG，在不同的報道中其頻率不一，為40％~80％。融合基因TMPRSS2-ERG是由受雄激素調節的TMPRSS2基因和E26 transformation-specific(ETS)轉錄因子相關基因(ERG)通過染色體重排產生的，ERG通過TMPRSS2D的信號接收雄激素和雄激素受體(AR)的刺激，從而促進腫瘤細胞的增值與進展。Leshem等發現，TMPRSS2-ERG過表達前列腺癌細胞發生上皮細胞間質轉化(EMT)，形態上具有間充質細胞的特徵並表達相關分子標記，細胞的遷移和侵襲能力也增強；微陣列分析發現EMT相關基因ZEB1和ZEB2表達上調，上皮標記CDH1表達下調；染色質免疫共沉澱發現TMPRSS2-ERG作用於ZEB1的啟動子和ZEB2的調節因子(IL1R2和SPINT1) 。 Tomlins 在多中心的1312例因前列腺特異抗原(PSA)水平升高而行前列腺穿刺活組織檢查患者的尿液中檢測到TMPRSS2-ERG，發現其與前列腺腫瘤的體積和Gleason評分相關；TMPRSS2-ERG與前列腺癌抗原(PCA3)聯合應用後能更好地預測前列腺癌。Lee等採用熒光原位雜交(FISH)方法檢測行前列腺根治術的韓國患者的前列腺癌組織中TMPRSS2-ERG表達情況，發現TMPRSS2-ERG陽性的前列腺癌組織的Gleason評分更低。Leinonen等發現TM- PRSS2-ERG與Ki-67陽性、前列腺癌確診時的年齡、腫瘤區域相關，與Gleason評分、T分期、M分期、PSA以及無進展生存期均不相關。本期中，孫穎浩教授撰寫的《前列腺癌的轉化醫學》和郭劍明教授撰寫的《TMPRSS2-癌的診斷治療》中均指出TMPRSS2-ERG融合基因作為新的前列腺癌特異性標誌物，對前列腺癌的發生發展、診斷及治療均產生重要影響，在前列腺癌的危險性分析，預後判斷中有極其重要的價值，具有廣闊的應用前景。前列腺癌中融合基因頻率存在著人種的差異。孫穎浩教授等發現，在歐美人種高頻出現的融合基因TMPRSS2-ERG，在我國人群中的出現頻率僅為國外文獻尚未報道的融合基因20 ％，而另外4篇USP9Y-TTTY15、CTAGE5-KHDRBS3、RAD50-PDLIM4和SDK1-AMACR的出現頻率為25％~40％，提示中國前列腺癌的發生、發展有其特有的機制，需要進一步深入研究加以闡明。
功能基因組學的飛速發展將越來越多的目光引向了對非編碼轉錄產物功能的研究。在某些情況下或者是至少在一種特定的細胞類型中人類的常染色體中幾乎每一對核甘酸對都會發生轉錄現象。轉錄產物中能夠穩定存在的信使RNA(mRNA)不超過2％，其餘絕大部分為非編碼RNA (ncRNA )。目前研究證實，長鏈ncRNA(lncRNA)具有複雜的生物學功能，參與構成複雜而重要的基因表達調控網絡，巧妙地調節基因表達，在人類疾病的發生、發展中發揮重要作用。2011年，Chung等報道了位於人染色體8q24的lncDNA即PRNCR1，他們發現PRNCR1與DD3/PCA3, PCGEM1一樣具有抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖的作用，並且該lncRNA可能是前列腺上皮內瘤病的致病基因。抑制該基因的表達能夠減弱前列腺癌細胞的活性，反式激活AR。這表明PRNCR1可能通過改變前列腺癌細胞AR的活性從而導致前列腺癌的發生與發展。本期中傅強教授在《lncRNA與前列腺癌》一文中指出，如果說mRNA是當今最耀眼的明星，那麼lncRNA必將成為後起之秀，成為疾病發生過程中人類所認識的複雜分子網絡中的重要部分。前列腺癌是一種原癌基因過表達和抑癌基因失表達的腫瘤性疾病。在前列腺癌中抑癌基因同樣常被反義非編碼RNA沉默，進而影響抑癌基因表達。通過抑制促癌基因lncRNA以及作為基因沉默元件lncRNA的表達，能夠對前列腺癌產生積極的治療作用。隨著多層次研究特定lncRNA的功能和調控機制的逐步深入，將有助於尋找前列腺癌治療的新靶點，為臨床前列腺痛的靶向治療和新藥開發提供依據。
PSA的發現極大地提高了前列腺癌的檢出率，降低了前列腺癌的特異性死亡率。由於PSA具有前列腺組織特異性，而非前列腺癌組織特異性，其水平升高可由良性前列腺增生症等引起。文獻報道，因PSA水平升高進行的前列腺腺穿刺活組織檢查的陽性率<30％。單純用PSA作為前列腺癌指標給患者帶來很多不必要的重複穿刺活組織檢查。為了解決這個問題，一系列新的標誌物被發現。PCA3是其中最重要的一種。PCA3基因是1999年Bussemakers等發現的一種前列腺癌特異基因，是在前列腺癌組織中過表達的一種非編碼RNA 。該基因特異性表達於前列腺癌細胞，正常前列腺細胞、前列腺增生的細胞中不表達或僅少量表達，在其他腫瘤組織中不表達，是一種理想的腫瘤標誌物，可在行前列腺按摩後的尿液中檢測到。行前列腺穿刺的患者中，陽性患者的PCA3表達量顯著高於穿刺陰性者。PCA3的表達量不受前列腺體積或前列腺炎的影響。Klatte等發現，PCA3評分隨著患者年齡的增長而增加，年齡特異性PCA3評分能更好地預測前列腺穿刺患者的結果。不同文獻報道的PCA3表達量與腫瘤惡性程度的相關性的結論不同。DD3/PCA3 RNA是位於人染色體9q21-22的轉錄產物，其只在前列腺組織中被特異性轉錄，約90％的前列腺癌患者中均存在其轉錄產物水平的升高，有學者提出，可將DD3/PCA3作為特異性標誌物用於前列腺癌的早期診斷，並作為新的治療靶點應用於前列腺癌的治療。
幾乎所有的前列腺癌都具有某種程度的內分泌分化(NED)現象，5％~10％的腺癌有廣泛的NED。NED對前列腺癌的進展有重要影響，可能促進腫瘤細胞的增殖。研究發現，異體移植人前列腺癌細胞後，去勢小鼠的NED程度明顯升高，可能促進腫瘤細胞的增殖;且NED的程度與腫瘤的分化程度密切相關，即低分化腫瘤中有更多的NED。前列腺癌轉基因小鼠去勢後，腫瘤會先縮小，後轉變為激素非依賴性腫瘤，更具有侵襲性和轉移性；此時的前列腺腫瘤中NED更加廣泛。NED可能影響腫瘤的抗凋亡功能。神經內分泌(NE)細胞能產生VEGF，從而促進腫瘤細胞的新生血管增殖。NED分化和新生血管增殖與腫瘤的Gleason評分和腫瘤的進程密切相關。NE細胞可能具有以旁分泌的形式促進前列腺腫瘤細胞在雄激素非依賴狀態下生長的能力，並加速疾病進程。本期中，沈周俊教授在《前列腺癌神經內分泌分化的研究進展》指出，NE細胞是正常前列腺組織、前列腺增生組織、前列腺癌的重要組成部分，對前列腺上皮的生長、分化、外分泌的調節有重要作用。NED的出現與腫瘤的進展、雄激素非依賴性轉化和不良預後等有重要關係。NE細胞的作用機制和NED產生機制仍是當今研究的熱點。研究和確定影響腫瘤NE的關鍵因子，可對激素非依賴性的前列腺癌的診斷、治療、預後評估提供新的途徑。
前列腺癌初期進行內分泌治療有效，但經過14-30個月後，幾乎所有患者的病變都會逐漸進展為激素非依賴性前列腺癌，中位生存期<20個月。有些患者對二線激素治療仍有效，稱為雄激素非依賴性前列腺癌(AIPC)，而對二線激素治療無效或二線激素治療過程中病變繼續進展的則為激素難治性前列腺癌(HRPC)。多西他賽聯合潑尼松是HRPC的一線治方案。目前尚無標準的二線治療方案。大量以細胞信號傳導通路、腫瘤新生血管、增殖、凋亡及免疫調節為靶點的治療方法已進入臨床試驗。進入Ⅱ期臨床試驗的藥物有抗腫瘤新生血管形成抑制劑沙利度胺，酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼(格列衛)，以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的吉非替尼，靶向凋亡和增殖信號傳導途徑的oblimersen和OGX-011;進入Ⅲ期臨床試驗的藥物有抗腫瘤新生血管形成抑制劑貝伐單抗，維生素D類似物DN-101（試驗於2007年11月終止)，內皮素受體拮抗劑Atrasentan，抗原負載的自體樹突狀細胞疫苗Sipuleucel-T和DCVax-Prostate。這些藥物單用，或與多西他賽聯合用藥，增強了腫瘤對內分泌及化療的敏感性，對HRPC均有一定的療效。本期中，鄭軍華教授在《腫瘤新生血管抑制在前列腺癌治療中的研究進展》一文中指出，抗腫瘤新生血管形成藥物治療腫瘤時出現耐藥性是臨床治療中需要面對的挑戰，根據不同藥物針對抗血管新生不同靶點的藥理特性，利用不同抗腫瘤新生血管形成藥物之間的相互協同作用，或許可以降低該類藥物在治療前列腺癌中的產生耐藥性的慨率和提高療效。腫瘤新生血管形成在前列腺癌的發生、浸潤和轉移中起重要作用，隨著對於腫瘤新生血管形成機制的不斷深入研究，目前前列腺癌有了一些抗血管形成的方法。新近研究已證實，在多種細胞因子的作用下，骨髓來源的內皮前體細胞(EPC) 參與腫瘤組織中新生血管的形成，並且與腫瘤的分級、分期以及治療反應存在相關性。因此，進一步明確EPC在前列腺癌新生血管形成中的作用及其機制，有望為前列腺癌的治療提供新的途徑。
4、 新一代泌尿外科醫師需要關注分子外科
20世紀末，外科學發生了兩件革命性事件，一是在外科學技術上形成的腔鏡外科――機器人外科輔助系統，二是外科理論上興起的分子外科學，它們正在對21世紀外科學的發展乃至生命科學的發展產生深刻的影響。
奧斯勒醫師(William Osler, 1849-1919年)是對美國醫學教育影響巨大的醫學泰斗。他曾告誡我們：“外科醫師是海里的一條船。只會開刀，不會做研究，就像船沒有舵一樣，在海里亂飄；而只會做研究，不會開刀，就像船沒有下海一樣，還停在岸上；而只有既會治病、開刀，又會做科學研究的外科醫師，才是一條有舵的船，才能自由地航行在科學的海洋裡。”
外科醫師在多學科處理多數實體瘤的模式中，扮演著重要的角色。外科醫師處在這樣一個時代，應審時度勢，在多學科模式診斷腫瘤的年代，掌握與篩查診斷以及術前、術中、術後的處理相關的分子外科學知識，調整策略，去迎合變化的治療模式。
泌尿外科作為外科學的一個分支，作為微創治療的前驅，在膀胱鏡、輸尿管鏡、經皮腎鏡、輸尿管軟鏡、腹腔鏡、單孔腹腔鏡以及機器人外科輔助系統方面的業績和創舉，已成為外科學未來發展的一支重要的力量。而前列腺癌、腎癌、膀胱癌的靶向治療，以及分子診斷、分子預後的判斷等，又成為需要進一步探索的新領域。作為新一代的泌尿外科醫師必須關注分子外科學。
