肝細胞肝癌的已知危險因素是：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒（HBV、HCV）感染、酗酒、吸菸和使用黃麴黴素。可能的風險因素有：食物、肥胖、糖尿病、胰島素抵抗、使用口服避孕藥和鐵劑過量。
1.黃麴黴毒素
黃麴黴毒素是由黃麴黴菌和寄生麴黴菌產生的一種黴菌毒素，可在各種實驗動物中引起肝癌。這種汙染主要源於不當的食物儲存，在非洲、東南亞和中國廣泛存在。
採用前瞻性研究方法，顯示體液中的黃麴黴毒素生物標誌物與繼發性肝癌之間存在密切關係。
黃麴黴毒素B1（AFB1）會在P53的249號密碼子的第三個鹼基上引起G:C到T:A的轉變。單獨的HBV不能影響突變的頻率，但在AFB1的存在下，它可以使突變的頻率大大增加。因此，AFB1的致癌作用與HBV感染的過程有關。
2.飲酒
飲酒是肝癌高發的一個重要危險因素。其作用在發達國家尤為明顯。
採用薈萃分析法表明，酒精攝入量與肝癌的相對風險係數（RR）之間存在正的劑量依賴關係，即酒精攝入量越高，RR值越高，而且酒精對肝臟的影響沒有安全閾值。
酒精對肝癌的影響可能是通過肝硬化介導的。另外，HCV可以加速酒精對肝癌的作用。此外，酒精攝入、吸菸、肥胖和糖尿病之間存在協同效應。
3.吸菸
使用薈萃分析顯示，相對於從不吸菸的人，以前和現在吸菸的人患肝癌的可能性更高，而吸菸導致肝癌的相對風險係數總體上是穩定的。
吸菸與HBV/HCV感染之間的協同關係並不十分清楚。
4.飲食因素
咖啡可能對降低肝癌發病率有一定的作用，但目前關於咖啡的一些研究存在一定的偏差，需要進一步確認咖啡單獨以及與其他因素結合對肝癌的影響。
一些研究表明，蔬菜、水果、乳製品、白肉和雞蛋可能對肝臟有保護作用，但總體而言，這方面的研究相對較少，所以證據並不確鑿。
目前關於飲食因素的研究是回顧性的，但這種方法對於包括肝癌在內的慢性病患者來說是不合理的。
5.肥胖和糖尿病
肥胖和糖尿病都是HCC的危險因素。
肥胖可能通過引起脂肪肝或非酒精性脂肪肝（NASH）而導致HCC。糖尿病是繼發於硬化引起HCC，還是其本身直接引起HCC的易感性，仍有很大爭議。另外，糖尿病的持續時間和治療對HCC風險因素的影響也同樣需要研究。
6.口服避孕藥
口服避孕藥可明顯增加肝腺瘤的危險因素。其有可能在HBV感染率相對較低的患者中輕微增加肝細胞癌的風險。
口服避孕藥的使用時間、間隔時間、近期使用情況、HBV/HCV的影響以及其他一些因素的影響需要進一步研究。
7、鐵劑過量
鐵劑過量可能會提高HCC的風險。
鐵過量的影響可能與硬化症無關，但可能與飲酒和HBV/HCV感染有關。
